Modèle murin préclinique genO-hCCR8/hCCL1/hFcγR pour l'évaluation de l'efficacité des agents ciblant le CCR8

Contexte

Le CCR8 est une cible thérapeutique émergente en oncologie en raison de son rôle dans l’immunosuppression médiée par les cellules T régulatrices (Treg). Le développement de modèles précliniques physiologiquement pertinents pour évaluer les traitements ciblant le CCR8 nécessite la préservation des interactions fonctionnelles entre le récepteur et ses ligands. Le CCR8 possède deux ligands connus, le CCL1 et le CCL8. Des études antérieures ont montré que la CCL8 murine peut induire un flux calcique dans des cellules murines transfectées avec le CCR8 humain [1], ce qui suggère que l'humanisation de la CCL8 n'est peut-être pas nécessaire. En revanche, la CCL1 murine n'interagit pas avec le CCR8 humain in vitro, ce qui indique que la perturbation de l'axe CCR8/CCL1 pourrait altérer la fonction suppressive des Treg et nécessiterait donc l'humanisation à la fois du CCR8 et de la CCL1.

De plus, il a été démontré que la déplétion des Tregs CCR8+ par des agents thérapeutiques dépendait de la liaison au récepteur Fcγ (FcγR) [2]. Cependant, les différences interespèces significatives concernant le répertoire et le profil d’expression des FcγR entre la souris et l’homme limitent la pertinence translationnelle des modèles murins exprimant des FcγR murins. Un modèle murin humanisé de FcγR décrit précédemment, exprimant les FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA et FcγRIIIB humains selon une distribution similaire à celle observée chez l’homme, permet une évaluation plus précise des réponses médiées par le Fc [3]. Partant de là, nous avons développé un nouveau modèle humanisé exprimant les versions humanisées de CCR8, CCL1 et des FcγR (genO-hCCR8/hCCL1/hFcγR).