効果的なT細胞エンゲージャー（TCE）は、患者の転帰を大きく改善する可能性を秘めていますが、それは有効性と安全性のバランスを確実に取ることができた場合に限られます。当社のマウスモデルを利用すれば、臨床試験に先立ってサイトカイン放出症候群（CRS）を予測することが可能です。

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強力なTCEには、重大かつしばしば予測不可能なリスクが伴う

二重特異性抗体、三重特異性抗体、Fc改変分子、あるいは共刺激性CD28を基盤とするT細胞エンハンサー（TCE）の開発のいずれにおいても、genOwayは、バイオ医薬品パートナー企業との共同検証を経たヒト関連マウスモデルや、TAAを発現する細胞株を提供し、より予測性の高い有効性データの生成を支援します：

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TCEは強力な抗腫瘍作用を持つ一方で、重篤な用量制限毒性を引き起こす可能性がある：

  • 腫瘍関連抗原（TAA）が正常組織で発現すると、標的外・腫瘍外毒性が生じ、治療の許容範囲が狭まる。
  • 有効性の鍵となる強力なT細胞の活性化は、特に骨髄系細胞や樹状細胞が免疫シグナルを増幅させる場合、サイトカイン放出症候群（CRS）へと進行する可能性がある。

安全性の高い候補物質を優先的に選定するためには、リスクを過小評価してしまう過度に単純化されたモデルではなく、CRSのヒトの免疫反応の要因を反映した前臨床評価システムが研究者には必要である。

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解決策：CRSの生物学的特性を捉えた、ヒトに関連性の高いモデル

当社のマウスモデルは、TCEの安全性を確実に評価し、治療窓を特定し、CRSを起こしやすい構築体を早期に特定できるよう設計されています。

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ヒト化CD3εδγを有するマウスモデル

genO-panhCD3モデルは、ヒトCD3の生物学的特性を高い忠実度で再現しているため、TCEの安全性評価のための強固な基盤を提供します：

  • ヒトの生理的なCD3発現は、自然な受容体密度を維持している
  • CD3/TCR間の相互作用が変化していないことで、T細胞の活性化が本来のシグナル伝達経路を通じて行われることが保証される
  • 機能的なT細胞とB細胞の協調作用と、損なわれていない免疫恒常性により、ヒトの生理機能を忠実に反映した免疫応答が引き起こされる

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これらの機能により、図1に示すように、CRSを含む臨床上の安全リスクを真に予測し得る条件下で、TCEによる活性化およびサイトカイン放出を評価することが可能となる：

抗CD3 OKT3治療後の血清サイトカイン濃度（CCL4/MIP-1β、CXCL9（MIG）、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-α、CXCL10（IP-10）、およびCCL2（MCP-1））の経時変化を示すマルチパネルグラフ。未治療の対照群との比較。
図1– genO-panhCD3マウスにOKT3を投与した際のサイトカイン放出量。この図は、OKT3刺激によりCRSが誘導されること、およびこのモデルを用いて安全性の問題を予測できることを示している。Martin-Jeantetら（2022）より転載。

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さらに、このマウスモデルは最近、CD3およびPD-L1を標的とする次世代TCE（SCRI-6）の安全性試験にも用いられ、SP34変異型を含むTCEと比較して安全性が向上していることが示された（図2）：

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図2 - TCE投与4時間後のIL-6、INFγ、またはTNFαの血清濃度。SCRI-6とSP34 CD3結合剤を比較した。Mhyreら（2026年、AACR）より転載。

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このTCEの安全性は、genO-hPD-1/hPD-L1においても検証され、その安全性がさらに実証されました。詳細については、AACRで発表されたポスター（Girard et al., 2026）をご覧ください。

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安全性評価のためのgenO-hCD28

TCEの毒性を評価するためのマウスモデルポートフォリオの一環として、当社は「genO-hCD28」モデルも提供しています。このモデルでは、hCD28の生理的調節および発現パターン、ならびにさまざまなhCD28アイソフォームの発現により、CD28共刺激に依存する次世代TCEの評価が可能となります。AACR 2024で発表された図3に示すように、このモデルはTGN1412によって誘発されるCRS様特徴を再現することが示されています：

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治療後の血清サイトカイン濃度（IL-4、IFN-γ、CCL4、IL-10、CXCL9、CXCL10、TNF-α、IL-6、CCL3、CCL2、GM-CSF、およびIFN-α）の経時変化を示すマルチパネルグラフ。TGN1412および抗マウスCD3の複数用量を、未治療の対照群と比較している。
図3– TGN1412を濃度を段階的に上げて投与した際の、genO-hCD28マウスにおけるサイトカイン放出量の測定結果。これは、genO-hCD28モデルが、TGN1412の臨床試験で観察されたCRS反応を再現し、安全性上の問題を予測するために活用できることを示している。

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ヒト免疫系（HIS）を持つマウス

さらに、我々は、CD34+造血幹細胞による再構成後に機能的なヒト骨髄系およびリンパ系細胞コンパートメントを有する、ヒト免疫系を備えたマウスモデル「genO-BRGSF-HIS」も開発した。CRSはT細胞のみによって引き起こされるものではないため、機能的な骨髄系コンパートメントは、CRS様特徴を測定するために不可欠である。 臨床的証拠によれば、サイトカインカスケードを増幅する上で、 骨髄系細胞および樹状細胞が中心的な役割を果たしていることが示されています。

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だからこそ、genO-BRGSF-HISのようなモデルは、安全性評価にとってより信頼性の高い基盤となるのです。これは以下のことを示しています：

  • TCEの活性を評価するために不可欠な、免疫系間の相互作用の表現の向上
  • Martinらによる論文で示され、図4に要約されているように、サイトカイン放出および毒性リスクを評価するための、より予測性の高い環境：

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PBMCおよびCD34+細胞で再構成したマウスにおいて、OKT3刺激後のヒトサイトカイン（TNF-α、IL-2、IFN-γ、IL-10、IL-6、IL-1RA、CCL2、およびCXCL10）の時間経過に伴う放出を、溶媒対照群と比較して示したマルチパネルグラフ。
図4– genO-BRGSF-HIS (CBC) または BRGSF マウスに PBMC を再構成し、OKT3 による刺激を与えた。48時間にわたってサイトカインの放出量を測定した。この結果から、PBMC および hCD34+ で再構成されたモデルのいずれにおいても、OKT3 刺激により CRS が誘導されること、および産生されるサイトカインのプロファイルに対する骨髄系細胞の寄与が示されている。Martinet al., 2024を改変。

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これらの特徴により、このモデルは、TCEの設計がCRSの発生傾向にどのように反映されるかを理解するのに特に適しており、チームが治験薬申請（IND）を提出する前に、より安全な構造を優先的に検討するのに役立ちます。

このモデルが治療薬の安全性評価にどのように役立つかについて詳しく知りたい方は、当社のウェビナーをご覧ください。

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genOway社のTCEの安全性評価用カタログモデル

以下に、当社のマウスモデル間の主な相違点をまとめた表（表1）を掲載しています。この表を参考に、ご自身の研究に最適なモデルをお選びいただければ幸いです。

また、TCE評価用のモデルポートフォリオについて詳しく知りたい場合は、こちらをご覧ください。

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genO‑panhCD3、genO‑hCD28、genO‑BRGSF‑PBMC、およびgenO‑BRGSF‑HISの各モデルにおける、同系マウスモデルとヒト化マウスモデルの比較表。免疫系の構成、臨床徴候、治療ウィンドウ、CRSの特徴、および価格の違いを重点的にまとめたものである。
表1 - 安全性試験におけるモデル比較

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参考文献一覧

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科学論文：
ポスター
ウェビナー

T細胞エンゲージャーの安全性評価のための前臨床マウスモデル

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