（チャールズ・リバー）ヒト特異的免疫チェックポイント阻害剤の評価に向けた、革新的な生体内前臨床ヒト化モデル

要旨

ここ数年、チェックポイント阻害に基づくがん免疫療法の有効性を評価するための適切な前臨床マウスモデルに対する需要が高まっている。 腫瘍の進行に伴い、免疫細胞は反応性を失い、慢性的な活性化や、腫瘍細胞上のプログラム細胞死タンパク質-1（PD-1）およびそのリガンドであるPD-L1の発現、あるいはT細胞におけるTリンパ球関連抗原4（CTLA-4）の発現により、免疫監視を回避し、その結果、腫瘍に対する免疫寛容が生じることがあります。 我々は以前、マウスを用いた抗PD-1、抗PD-L1、およびCTLA-4阻害が、複数の同系腫瘍モデルにおいて免疫の正常化を効果的に促進し、抗腫瘍応答を再活性化できることを実証した。これらのモデルはマウス用免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の評価に極めて有用であることが証明されたが、ヒトの標的に特異的なICIの有効性を評価するための追加のマウスモデルが明らかに必要とされている。 このニーズに応えるため、本稿ではヒト化PD-1およびCTLA-4ノックイン（KI）マウスモデルの開発について述べる。これらのモデルの主な利点は、完全に機能する免疫系の環境下でヒトPD-1またはCTLA-4タンパク質が発現される点にある。これらのモデルの妥当性を検証するため、結腸直腸癌および膠芽腫の前臨床腫瘍モデルにおいて、ペンブロリズマブまたはイピリムマブに対する反応を評価した。 MC38腫瘍モデルにおいて、いずれの単剤療法でも有意な腫瘍増殖の抑制および増殖遅延が認められたが、マウス由来の抗PD-1（クローンRPM1-14）または抗CTLA-4（クローン9H10）による治療では認められなかった。 検証研究を他の腫瘍モデルにも拡大するため、PD-1 KIマウスの脳にGL261膠芽腫を同所移植し、ペンブロリズマブを投与した群では、対照群およびマウス由来抗PD-1抗体を投与した群と比較して、生存期間の有意な延長が認められた。 さらに、ペンブロリズマブおよびイピリムマブによる治療により、グランザイムBの発現増加に伴うCD4+およびCD8+ T細胞のエフェクター機能の増強が認められた。要約すると、ここで示した結果は、ヒト特異的な免疫チェックポイントに基づく治療薬を単独で、あるいは他の薬剤と併用して評価するためのツールとして、ヒト化ノックイン（KI）マウスモデルを活用することの価値を強調している。

‍