（チャールズ・リバー）ヒト特異的PD-1治療薬を評価するための新たなモデルとしてのヒト化PD-1ノックインマウスの検証

要旨

過去10年間、チェックポイント阻害を基盤とするがん免疫療法の有効性を評価するための同系モデルの利用に対する需要が高まっている。 腫瘍の発生過程において、T細胞におけるプログラム細胞死タンパク質-1（PD-1）やTリンパ球関連抗原4（CTLA-4）の慢性的な活性化および発現、あるいはFoxP3+ Treg細胞の存在により、免疫細胞が腫瘍細胞の存在に対して反応しなくなることがあり、その結果、腫瘍に対する免疫寛容が生じる。

我々のこれまでの研究により、マウス由来の抗PD-1および抗CTLA-4療法が、複数の同系腫瘍モデルに対して抗腫瘍反応を効果的に再活性化できることが実証されている。これらのモデルは、マウス用免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の評価において極めて有用であることが証明されたが、ヒトの標的特異的なICIの有効性を評価するための追加のマウスモデルが明らかに必要とされている。 このニーズに応えるため、本稿ではヒト化PD-1ノックイン（KI）マウスモデルの開発について述べる。このマウスモデルには、完全に機能する免疫系においてヒトPD-1タンパク質を発現させるという利点がある。また、2つの前臨床腫瘍モデルにおいて、臨床的に関連性の高い免疫チェックポイント阻害剤に対する反応についても示す。 MC38結腸直腸癌モデルおよびGL261膠芽腫モデルにおいて、ペンブロリズマブの抗腫瘍活性を評価した。MC38腫瘍モデルでは、ペンブロリズマブ単剤療法により有意な腫瘍増殖の抑制および増殖遅延が認められたが、マウス由来の抗PD-1抗体（RPM1-14クローン）による治療では認められなかった。  検証研究を他の腫瘍モデルにも拡大するため、PD-1 KIマウスの脳にGL261膠芽腫を同所移植し、ペンブロリズマブを投与した群では、対照群およびマウス由来抗PD-1抗体を投与した群と比較して、生存期間の有意な延長が認められた。  また、これらの研究では、対照群および治療群の動物の免疫プロファイルをフローサイトメトリーにより解析した。要約すると、ここで示した結果は、ヒト特異的な免疫チェックポイント阻害療法を単独または他の薬剤との併用で評価するツールとして、ヒト化PD-1ノックイン（KI）マウスモデルの有用性を裏付けるものである。