（チャールス・リバー）大腸癌モデルを用いたヒトCTLA-4ノックインマウスにおいて、イピリムマブ投与後抗腫瘍リンパ球機能および頻度の増強が多色フローサイトメトリーにより測定された

要旨

CTLA-4を標的とする治療法は、顕著な長期的な効果が示されており、依然として多くの種類のがんに対抗するための有用なアプローチである。免疫チェックポイント阻害が抗腫瘍免疫を促進する効果を評価するため、長年にわたり数多くの前臨床モデルが開発されてきた。特に、ノックイン（KI）ヒト化マウスモデルは、完全に機能する免疫系のもとで、臨床グレードの免疫チェックポイント阻害剤（ICI）を研究する可能性を提供している。 本稿では、新たに開発されたhCTLA-4 KIヒト化マウスモデルにおけるイピリムマブへの反応について報告する。我々の結果は、イピリムマブ投与後、MC38大腸がんモデルにおいて、著しい腫瘍増殖の抑制および完全な腫瘍退縮が認められたことを示している。さらに、腫瘍が消失した生存動物に対し、元の腫瘍部位とは反対側の部位に腫瘍細胞を移植して再挑戦を行うことで、これらの研究を拡張した。 再投与を受けたすべてのhCTLA-4 KIマウスが無腫瘍状態を維持したことから、強力なT細胞記憶が維持されていることが明らかになった。検証済みの18色フローサイトメトリーパネルを用いた包括的な多色フェノタイピングおよび機能的細胞内サイトカイン染色（ICS）により、抗hCTLA-4抗体で治療したマウスではCD8+ T細胞の頻度が有意に増加したが、マウス由来の対照抗体やアイソタイプ対照では増加が見られなかった。 重要なことに、hCTLA-4遮断は、hCTLA-4投与マウスにおいて、制御性T細胞（^FoxP3+Treg）の頻度を低下させ、腫瘍への白血球の浸潤を増加させたが、他の2つの投与群ではそのような変化は認められなかった。 さらに、MC38腫瘍を移植したマウスをイピリムマブで治療すると、^CD8+および ^CD4+T 細胞からの IFNg および TNFa の分泌が有意に増強された。以上を総合すると、ここで提示したデータは、hCTLA-4 KI ヒト化マウスが、腫瘍に対する臨床グレードの ICI の免疫調節効果および活性を評価するための堅牢なモデルであることを示している。

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