Souris KO constitutive

Étude de cas

Modèle de la maladie de Parkinson idiopathique (idPD)

‍ZhouQ, Yen A, Rymarczyk G, Asai H, Trengrove C, Aziz N, Kirber MT, Mostoslavsky G, Ikezu T, Wolozin B, Bolotina VM.
L'altération de la signalisation du Ca(2+) dépendante de PARK14 est un nouveau facteur déterminant de la maladie de Parkinson.
Nat Commun. 2016.

Les cellules issues de patients atteints d'idPD révèlent une déficience significative de la signalisation du Ca²⁺ dépendante de la PLA2G6 et régulée par les réserves. Le gène Pla2g6 (locus de la maladie PARK14) est encore mal compris.

Modèle : souris présentant une absence constitutive du gène Pla2g6, reproduisant ainsi la pathologie observée chez les patients atteints d'idPD.

Objectif : Étudier les origines de la maladie de Parkinson d'origine idiopathique liée à l'âge sous un angle nouveau, celui du gène PARK14 et de la signalisation du Ca²⁺ régulée par les réserves, afin d'ouvrir de nouvelles perspectives dans la recherche d'un traitement contre cette maladie.

Résultats : L'altération moléculaire de la signalisation du Ca²⁺ dépendante de la PLA2G6 déclenche une série d'événements pathologiques caractérisés par un dysfonctionnement autophagique, une perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) dans la substance noire compacte et un dysfonctionnement moteur sensible à la L-DOPA, lié à l'âge.

Figure 1. Les souris KO pour le gène PLA2G6 reproduisent le déficit en entrée de Ca²⁺ régulée par les réserves (SOCE) observé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique.

A) Des fibroblastes cutanés primaires en culture vivante provenant de donneurs atteints de diabète de type 1 (idPD) et de donneurs témoins ont été prétraités à la thapsigargine (TG) afin d'induire un afflux de Ca²⁺ avant l'ajout de Ca²⁺. En moyenne, l'afflux de Ca²⁺ induit par la TG a été réduit de plus de 40 % chez les patients atteints de diabète de type 1 (idPD) par rapport au groupe témoin.

‍B-C) Des MEF (B) et des neurones DA dérivés de cellules iPS (C) provenant de souris WT et PLA2G6 KO ont été prétraités avec du TG avant l'ajout de Ca²⁺. L'altération de l'afflux de Ca²⁺ induit par le TG chez les souris PLA2G6 KO reproduit le défaut observé dans les fibroblastes des patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique (idPD).

Figure 2. Les souris KO pour le gène PLA2G6 développent un phénotype de type maladie de Parkinson lié à l'âge.

Un dysfonctionnement moteur progressif est apparu chez les souris KO vieillissantes, mais pas chez les souris WT, dans une tranche d'âge correspondant à celle typiquement observée dans la maladie de Parkinson d'origine idiopathique chez l'humain. L'âge équivalent chez l'humain est indiqué ci-dessous.