Souris KO spécifique à un tissu

Étude de cas

Modèle de la maladie de Crohn (MC)

Tschurtschenthaler M, et al. Une élimination déficiente de l'IRE1α médiée par l'ATG16L1 est à l'origine d'une iléite de type maladie de Crohn. J Exp Med. 2017.

Le gène^ATG16L1T300A, qui présente un polymorphisme constituant un facteur de risque majeur de la maladie de Crohn, entraîne une altération de l'autophagie ; toutefois, on ignore encore en quoi cela prédispose à cette maladie.

Modèle : souris présentant une absence de gène Atg16l1 dans les cellules épithéliales intestinales (IEC) (^Atg16l1ΔIEC) et reproduisant le phénotype de la maladie de Crohn iléale observée chez les humains homozygotes pour ^{la mutation ATG16L1T300A}.

Objectif : Étudier les mécanismes mis en œuvre par une autophagie altérée dépendante de l'ATG16L1 qui sont à l'origine de l'inflammation iléale.

Résultats : Une autophagie déficiente dans les cellules épithéliales intestinales (IEC) prédispose à l'iléite de la maladie de Crohn en raison d'une élimination altérée des agrégats de l'IRE1α, capteur de stress du réticulum endoplasmique (RE), lors d'un stress du RE.
L’IRE1α s’accumule dans les cellules de Paneth, des cellules épithéliales intestinales (CEI) spécialisées, chez les souris ^Atg16l1ΔIEC, et les humains homozygotes pour ^{la mutation ATG16L1T300A} présentent une augmentation correspondante de l’IRE1α dans les cryptes épithéliales intestinales.

Figure 1. Les souris ^Atg16l1ΔIEC âgées de 35 semaines présentent un stress du réticulum endoplasmique accru et une iléite transmurale de type CD.

A-B) Images représentatives en H&E (B) et score histologique de l'entérite (C) chez des souris ^Atg16l1ΔIEC âgées de 35 semaines.

Figure 2. L'expression de l'IRE1α est accrue chez les souris ^Atg16l1ΔIEC âgées de 35 semaines et chez les patients atteints de la maladie ^{d'ATG16L1T300A}, et elle est à l'origine d'une iléite de type CD.

A) Images confocales représentatives de l'immunoréactivité de l'IRE1α (en vert ; flèches blanches) chez des souris ^Atg16l1ΔIEC âgées de 10 et 35 semaines.

B) Immunoréactivité représentative de l'IRE1α (en vert) stratifiée en fonction de l'allèle à risque de l'ATG16L1 (AA/AG/GG ; A, allèle sain ; G, allèle à risque) chez des témoins sains (n = 9/22/12) et dans la muqueuse non enflammée (n = 9/15/7) de patients atteints de MC.

C) Quantification des cryptes IRE1α+ présentées en B chez les témoins sains (n = 9/22/12) et les patients atteints de MC (n = 9/15/7) en fonction de leur génotype ATG16L1 (n = 18/37/19).