Souris Quick KI

Étude de cas

Modèle reprenant les principales caractéristiques des tauopathies humaines.

‍BondulichMK, et al. La tauopathie provoquée par l'expression à faible niveau d'un fragment de protéine tau d'origine cérébrale humaine chez la souris est inversée par le phénylbutyrate. Brain. 2016.

Les tauopathies se caractérisent par un dysfonctionnement cognitif et/ou moteur progressif, associé à la présence d'agrégats fortement phosphorylés de la protéine tau, associée aux microtubules, dans le cerveau et les nerfs périphériques.

La plupart des modèles murins actuels de tauopathie surexpriment la protéine tau mutante à des niveaux qui ne sont pas observés dans les maladies neurodégénératives humaines.

Modèle : Nouveau modèle murin hautement pertinent sur le plan pathologique de la tauopathie, exprimant la protéine Tau35 ciblée au niveau du locus Hprt, un fragment C-terminal de la protéine tau humaine fortement phosphorylé.

Objectif : Évaluer un nouveau modèle de tauopathie en vue de mettre au point de nouveaux traitements contre les tauopathies humaines.

Résultats : Les souris Tau35 constituent un modèle murin pertinent sur le plan physiopathologique pour tester de nouveaux traitements susceptibles de modifier le cours de la maladie.

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Figure 1. Expression de la protéine Tau dans le cerveau de souris Tau35

Une accumulation excessive de cGMP entraînant la mort des photorécepteurs à bâtonnets, suivie d'une mort secondaire des photorécepteurs à cônes, indépendante de toute mutation.

A) La RT-PCR confirme l'expression de Tau35.

B) Les coupes sagittales montrent un marquage généralisé de l'hémagglutinine dans le cerveau de souris Tau35 (panneaux supérieurs, échelle = 2 mm). Des grossissements plus importants de la région CA1 de l'hippocampe montrent des neurones pyramidaux fortement positifs à l'hémagglutinine chez les souris Tau35 (panneaux inférieurs, échelle = 200 mm). Les Western blots de la région frontale et de l'hippocampe/cortex associé (HC) montrent une expression de la protéine hémagglutinine uniquement chez les souris Tau35.

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Figure 2. Altération neuromusculaire progressive

A) Le phénomène d'enchevêtrement des membres est visible chez les souris Tau35 dès l'âge de 2 mois (l'image montre une souris âgée de 8 mois), et tous les animaux Tau35 sont touchés à l'âge de 18 mois. Ce phénomène n'est observé chez aucune souris de type sauvage (wt) à aucun des âges étudiés.

B) À l'âge de 14 mois, une courbure de la colonne vertébrale est observable chez les souris Tau35, mais pas chez les souris de type sauvage. Une diminution progressive de l'indice cyphotique chez les souris Tau35 à partir de l'âge de 4 mois indique une courbure croissante de la colonne vertébrale.

C) L'entraînement sur la plate-forme visible (VP) dans le labyrinthe aquatique de Morris a été suivi de 4 jours d'entraînement sur la plate-forme cachée. À l'âge de 10 mois, les souris Tau35 présentent un temps de latence d'évasion plus long le quatrième jour du test par rapport aux souris de type sauvage.

D) La force de préhension des souris Tau35 diminue progressivement avec l'âge.

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Figure 3. Le phénylbutyrate corrige les altérations liées à la maladie chez les souris Tau35.

A) Tests dans le labyrinthe aquatique de Morris (10 mois) chez des souris Tau35 (cercles) et de type sauvage (wt, carrés) traitées au 4-phénylbutyrate (PBA, lignes pointillées) ou au solvant (lignes pleines). Les souris Tau35 traitées au PBA présentent une amélioration de l'apprentissage au bout de 3 jours, ce qui se traduit par une diminution du temps de fuite.

B) La force de préhension de Tau35 (10 mois) est rétablie grâce au traitement par PBA.