HSA/hFcRn：PK/PD研究における強力なモデル

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「最終目標を念頭に置いて始める」という古い格言は、前臨床段階の医薬品開発において特に当てはまります。なぜなら、前臨床モデルの選択は、意図した臨床試験デザインを支える上で極めて重要だからです。過去20年間、化合物が第I相試験に進む成功率は10％をわずかに下回っており、これは臨床試験に到達した20の化合物のうち、臨床使用承認を得たのはわずか2つに過ぎないことを意味します。 特に注目すべきは、こうした失敗の75～80％が、動物モデルで有効性が確認された薬剤が臨床試験でその効果を再現できないことに起因しているように見える点であり、一部の研究者はこのトランスレーショナル・ギャップを「死の谷（Valley of Death）」と呼んでいる。^1,2実際、有望な薬剤候補の安全性や毒性を明らかにするだけでなく、その投与量や有効性を正確に予測し、最終的に意図された臨床試験デザインを裏付けるような動物モデルを見つけることは困難である。³

もう一つの課題は、体内の特定の部位を標的とし、薬物の曝露量と持続時間を最大化するための最適な製剤を選択することです。 治療薬は低分子量の分子であることが多いことから、腎クリアランスが速く、血漿中滞留時間が短く、非特異的な分布を示す傾向があり、これらすべてが、治療効果の弱さ、短時間性、および拡散性に寄与^{しています³。}これらの課題を克服するため、薬物送達システム、すなわち治療薬の標的送達および／または制御放出を目的とした工学技術の開発に向けて、多大な努力が払われてきました。

こうした技術の一例として、ヒト血清アルブミン（HSA）が挙げられる。HSAは血液中で最も多く存在するタンパク質（質量比で60％）であり、薬理学的薬剤を含む多種多様な内因性および外因性リガンドを結合、貯蔵、輸送する卓越した能力により、過去数十年にわたり、生物物理学、臨床、および産業の各分野において、分子キャリアおよびナノキャリアとして極めて重要な候補となっている。⁴

HSAの長い血中半減期（約19日）は、新生児Fc受容体（FcRn）との相互作用によって促進される。FcRnは、膜貫通型α重鎖とβ-2-ミクログロブリン軽鎖が非共有結合で結合した、ほぼ遍在するヘテロ二量体タンパク質である。^5,6FcRnは、成長中の胎児への母体由来IgGの輸送を促進し、アルブミンおよびIgGの細胞内での代謝を抑制するとともに、これら2つのリガンドを細胞膜を介して双方向に輸送する。^{5,7,8 興味深いことに}、FcRnとの結合性を高めるように改変された組換えヒトアルブミンは、マウスにおいて血中循環時間が延長する特性を見せ、これにより、治療効果を最大化する濃度および頻度で、標的部位に潜在的な薬剤を送達するための優れたツールとなっている。⁹

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マウスは、新規治療薬候補の薬物動態（PK）および薬力学（PD）プロファイルを解明するのに役立つため、前臨床段階の医薬品開発において重要な役割を果たしている。³従来、HSAを基盤とする医薬品のPK特性を評価するために、Tg32およびTg276という2つのマウスモデルが広く用いられてきた。 しかし、アルブミンとFcRnとの相互作用における種間差のため、HSAを基盤とする治療薬のPK研究において、これらのモデルの有用性は疑問視されてきた。 Jan Terje Andersenらによる研究では、マウス血清アルブミン（MSA）がHSAよりもhFcRnに対して高い親和性を示し、受容体への結合を阻害することでHSAと競合することが明らかになった。¹⁰Tg32およびTg276マウスは、内因性のMSAを発現するが、外因性のHSAは発現しないため、HSAを基盤とする化合物のPK解析にほぼ確実に影響を及ぼす。^10,11さらに、両マウスとも、hFcRnα鎖を、Tg32では天然のヒトプロモーターの制御下で、Tg276ではユビキタスなCAGプロモーターの制御下で発現しているため、マウス固有のプロモーターによるFcRn発現がないことが、非天然的な分布をもたらす可能性がある。⁶

これら2つのモデルの限界を克服するため、ケネス・A・ハワード氏率いる研究者グループは、genOway社と共同で、HSAの生理的発現レベル（1.5～6 g/dLの正常範囲内）を示し、血液化学検査値も正常である、二重ヒト化SAおよびFcRnα鎖（HSA/hFcRn）マウスモデルを構築した。⁶さらに、HSA と hFcRn はいずれもそれぞれのマウス内因性プロモーターによって制御されており、MSA および mFcRn の発現は抑制されているため、このマウスは、内因性 HSA への可逆的な結合によってその作用が影響を受けるアルブミン系薬剤、従来の薬剤、および生物学的製剤の非臨床試験において、生理学的に適切なモデルとなっている。

「死の谷」を乗り越えるにはまだ程遠いものの、HSA/hFcRnのような最適化された動物モデルは、トランスレーショナル・ギャップを縮めることに確実に寄与している。こうした考えに基づき、またこのモデルの応用分野を広げるために、 HSA/hFcRnマウス が、免疫不全系統であるRag1-nullを背景とする形で利用可能となった。これにより、本マウスは異種移植研究に直接活用できるほか、原発性免疫不全症、免疫腫瘍学、および感染症における薬剤の治療効果を評価するためにも使用可能である。

関連項目：
第1部：免疫腫瘍学におけるより効果的な前臨床モデルを目指して

第2部：免疫腫瘍学研究のための新しい免疫不全モデル「BRGSF」

第3部：免疫腫瘍学研究のための新しいヒト免疫系マウスモデル「BRGSF-HIS」

第4部：免疫腫瘍学研究のためのヒト化免疫チェックポイントマウスモデル

参考文献：

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2. Butler D. トランスレーショナルリサーチ：死の谷を越えて。『Nature』. 2008;453(7197):840-842. doi:10.1038/453840a
3. Steinmetz KL、Spack EG. 神経変性疾患を対象とした前臨床段階の創薬開発の基礎。BMC Neurol.2009;9(Suppl 1):S2. doi:10.1186/1471-2377-9-S1-S2
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