FcRnによる半減期延長を特徴とする、アルブミン・アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を基盤とするSARS-CoV-2デコイ

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Elisabeth Fuchs ほか.Acta Biomater.2022年11月‍

前臨床の有効性および安全性試験の臨床応用可能性を高めることは、創薬において極めて重要であり、より適切かつ信頼性の高い前臨床モデルを構築することで確実に達成できる。候補薬の最適な製剤形態を選択することは、創薬における重要なステップである。なぜなら、その製剤によって、薬剤が適切な組織に、適切な用量で、適切な期間にわたって作用することを確実にしなければならないからである。 薬物送達の一つのアプローチとして、ヒト血清アルブミン（HSA）を分子キャリアとして利用する方法がある。^¹ここでもまた、HSAおよびFcRnに結合する化合物を正確に評価するためには、適切な前臨床モデルの使用が不可欠である。

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HSA/hFcRnモデルは、内因性HSAへの可逆的結合によってその作用が影響を受けるアルブミン系医薬品、従来型医薬品、および生物学的製剤の非臨床試験の実施に、成功裏に活用されてきた。²

HSAを用いたアプローチは、COVID-19抗ウイルス薬の開発をはじめとする様々な用途において、化合物の半減期を延長するために検証されてきた。 実際、SARS-CoV-2ウイルス粒子は膜受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）に結合して細胞内に侵入^{するため³}、デコイとして機能し、ウイルスの細胞侵入を防ぐための組換えACE2ペプチドが開発されて^きた⁴。このアプローチの主な欠点は、ヒトにおける組換えACE2の血漿半減期が短いこと（約10時間）^⁵であり、これが治療効果を制限していることが判明した。 その後、HSA/FcRn細胞内リサイクルシステムを用いて、これらの化合物の半減期を延長するさまざまな取り組みが行われた。 最近、組換えHSA-ACE2（rHA-ACE2）遺伝子融合体が開発され、FcRnによる半減期延長の可能性を評価するために試験が行われた。^⁶著者らは、rHA-ACE2がSARS-CoV-2に効率的に結合すること、およびin vitroでの細胞侵入を阻害することを示した。また、これらの遺伝子融合体は、半減期延長を評価するために、二重ヒト化HSA/hFcRnモデルを用いて試験され、 in vivo 半減期の延長を評価するために、二重ヒト化HSA/hFcRnモデルを用いて試験が行われ、可溶性ACE2と比較して循環半減期が延長することが示された。

重要な点として、ACE2をおとりとして用いるこのアプローチの利点の一つは、現在および将来のあらゆるSARS-CoV-2変異株に対して有効であるはずだということである。なぜなら、これらの変異株はすべて、細胞への侵入にACE2を利用しているからである。したがって、最適化された組換えACE2の遺伝子融合体は、COVID-19治療薬として有望な選択肢となる。

特筆すべきは、 本論文で記述されているHSA/hFcRnマウスモデル は、genOway社によって作製され、同社から既製品として入手可能です。genOway社は、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、多岐にわたる研究分野において、生理学的に妥当な数多くの前臨床モデルを設計・提供している企業です。

参考文献：

1. Al-Harthi, S. et al. 血漿中ヒト血清アルブミンの機能的・高分解能配位化学に向けた研究。Journal of Inorganic Biochemistry198, 110716 (2019).
2. Viuff, D. ほか. アルブミン結合型薬剤の薬物動態を研究するための、二重トランスジェニックヒト化新生児Fc受容体（FcRn）／アルブミンマウスの作製。Journal of Controlled Release223, 22–30 (2016).
3. Hoffmann, M. ほか. SARS-CoV-2の細胞内への侵入はACE2およびTMPRSS2に依存しており、臨床的に有効性が確認されているプロテアーゼ阻害剤によって阻害される。Cell. 2020年4月16日;181(2):271-280.e8.
4. Zoufaly, A. ほか. 重症COVID-19患者におけるヒト組換え可溶性ACE2.Lancet Respir Med. 2020年11月;8(11):1154-1158.
5. Haschke, M. ほか. 健常人を対象とした組換えヒトアンジオテンシン変換酵素2の薬物動態および薬力学.Clin Pharmacokinet. 2013年9月;52(9):783-92.
6. Fuchs, E. ほか. FcRnによる半減期延長を特徴とする、アルブミン・アンジオテンシン変換酵素2を基盤とするSARS-CoV-2デコイ.Acta Biomater. 2022年11月;153:411-418.