(Curadev) L'administration intraveineuse du CRD5500, un agoniste STING à petite molécule, induit de puissantes réponses immunitaires antitumorales dans les tumeurs réfractaires

Résumé

La protéine adaptatrice STING joue un rôle majeur dans la détection par le système immunitaire inné des acides nucléiques cytosoliques, en déclenchant une réponse forte à l'interféron. Malgré l’importance de cette protéine en tant que cible thérapeutique potentielle pour des pathologies graves pour lesquelles il n’existe pas encore de traitement, notamment le cancer et les maladies infectieuses, les ligands de STING restent rares. À partir d’une série de benzothiazinones, activateurs faibles de STING (_EC50 humaine ∼10 μM), nous avons identifié plusieurs chémotypes présentant une activité sur STING inférieure au micromolaire sur l’ensemble des principaux polymorphismes de la protéine. Un composé exemplaire, le composé 53, basé sur une structure centrale d’oxindole, a démontré une activation fonctionnelle robuste et ciblée de STING (_EC₅₀ humaine : 185 nM) dans des cellules immortalisées et primaires, ainsi qu’un profil d’induction de cytokines compatible avec l’activation de STING. Notre étude a permis d’identifier plusieurs séries apparentées de puissants activateurs de STING humain sous forme de petites molécules, susceptibles d’être développés en tant qu’agents thérapeutiques immunomodulateurs.

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