(Arcus) L'AB598, un anticorps thérapeutique dirigé contre le CD39 humain, se lie au CD39 et inhibe son activité enzymatique in vivo afin de stimuler l'immunité antitumorale

Introduction

L'AB598, qui se lie fortement au CD39 et en inhibe l'activité enzymatique, est en cours de développement en tant qu'immunothérapie anticancéreuse. La CD39 catalyse la conversion de l'adénosine triphosphate (ATP) extracellulaire en adénosine monophosphate (AMP), ce qui entraîne une diminution des quantités d'ATP immunostimulant et une augmentation des niveaux d'adénosine immunosuppressive dans le microenvironnement tumoral (TME). En bloquant la CD39 dans le TME, les niveaux locaux d'ATP augmentent, ce qui conduit à l'activation des cellules myéloïdes et à un meilleur contrôle de la tumeur.

L'AB598 est un composé hautement puissant et spécifique, capable de se lier au CD39 humain et de l'inhiber avec une puissance de l'ordre du sous-nanomolaire. L'AB598 ne se lie pas au CD39 murin et ne l'inhibe pas, ce qui pose un défi pour l'étude de l'inhibition du CD39 dans un modèle tumoral syngénique immunocompétent. Des souris knock-in pour le CD39 humain (hCD39KI) ont été utilisées pour évaluer l’efficacité antitumorale préclinique de l’AB598 chez des animaux dotés d’un système immunitaire pleinement compétent. L’utilisation d’un modèle murin présentant une expression et une distribution naturelles du CD39 humain, ciblable par l’AB598, a permis une évaluation plus physiologique de l’inhibition du CD39 dans les tumeurs solides par rapport à l’utilisation alternative de cellules cancéreuses humaines se développant chez des souris immunodéficientes.