Profilage des agents anti-VISTA : complémentarité des modèles précliniques BRGSF-HIS et hVISTA Knock-in pour les immunothérapies

Le choix de modèles précliniques pertinents, qui se rapprochent le plus de la biologie des tumeurs humaines, offre un potentiel considérable pour garantir une meilleure prédiction dans les études précliniques.

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DERNIÈRE MISE À JOUR, juin 2023 : La stratégie consistant à utiliser à la fois le modèle humanisé ICP Vista et le modèle immunodéficient BRGSF-HIS de genOway a permis à l’équipe de Sensei Biotherapeutics de valider efficacement l’intérêt thérapeutique de la molécule SNS-101 et d’obtenir l’autorisation IND (Investigational New Drug Applications) de la FDA en seulement deux ans. À la suite de cette autorisation obtenue en avril 2023, Sensei Biotherapeutics a annoncé en juin qu'un premier patient avait reçu sa première dose de traitement.

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Au cours des essais précliniques menés pour évaluer son candidat-médicament, Sensei Bio a utilisé les modèles précliniques de genOway. Ces modèles lui ont permis de mieux caractériser son anticorps anti-VISTA SNS-101 sur les plans pharmacologique, pharmacocinétique et toxicologique. Nous vous invitons à consulter cet article pour découvrir comment nos modèles ont contribué à faire progresser ses essais précliniques.

Les traitements anti-VISTA précédents ont été interrompus prématurément lors des essais cliniques et ont été associés à des effets indésirables tels que le syndrome de libération de cytokines (CRS). Johnston et al.,^2019¹, rapportent que VISTA se lie à PSGL-1 et inhibe sélectivement les lymphocytes T à un pH acide, tel que celui observé dans les microenvironnements tumoraux. Par conséquent, le ciblage de VISTA pourrait constituer une approche thérapeutique prometteuse contre le cancer. Les chercheurs ont découvert que des anticorps conçus pour se lier de manière sélective à PSGL-1 et bloquer l’interaction PSGL-1-VISTA dans des environnements acides étaient efficaces pour inverser in vivo la suppression immunitaire médiée par VISTA.

Le SNS-101, un anticorps anti-VISTA sélectif en fonction du pH mis au point par Sensei Bio

En résumé, l'étude de Sensei Bio confirme la pertinence des modèles précliniques de genOway pour :

• Évaluer l'efficacité des anticorps anti-VISTA
• Évaluer la toxicité des anticorps anti-VISTA et réduire au minimum le syndrome de libération de cytokines lors des essais cliniques
• Évaluer les nouveaux anticorps et sélectionner ceux qui présentent un intérêt pour être testés en phase clinique

Sur la base de ces différentes données, Sensei Bio a mis au point un nouvel anticorps monoclonal humain IgG1 sensible au pH (dénommé SNS-101), spécifique de la forme protonée et active de VISTA.

Après avoir évalué le potentiel inhibiteur du SNS-101 sur la liaison de VISTA à ses partenaires (PSGL-1, VSIG-3 et LRIG-1) à faible pH, Edward van der Horst et ses collaborateurs ont testé la probabilité que leur composé induise un syndrome de réaction croisée (CRS), phénomène observé avec la première génération d’anticorps anti-VISTA. Le risque de CRS a d’abord été évalué à partir de sang total humain frais en circulation. La toxicité du SNS-101 a également été évaluée dans un modèle préclinique exprimant des cellules myéloïdes et lymphoïdes humaines, la souris BRGFS-HIS, afin de permettre une étude plus transposable à la clinique. Alors que l’OKT3, un anticorps anti-CD3, et le JNJ, un anticorps anti-VISTA non sélectif en fonction du pH, ont induit une libération de cytokines chez les souris BRGFS-HIS, les injections de l’anticorps SNS-101 à des doses croissantes n’ont entraîné aucune induction significative de cytokines.

Dans un deuxième temps, les chercheurs ont évalué l'efficacité de leur composé immuno-oncologique chez la souris VISTA immunocompétente souris VISTA humanisée. Ces modèles précliniques constituent un système modèle puissant pour étudier la manière dont les composés modulent la réponse des cellules immunitaires dans un microenvironnement physiologique, car l’interaction des tumeurs avec leur microenvironnement et avec les cellules immunitaires y est pleinement fonctionnelle.

Grâce à des études de pharmacocinétique menées chez des primates non humains, Edward von der Horst et al. ont également démontré que la liaison sensible au pH du SNS-101 permet d'éviter la clairance rapide par « Target-Mediated Drug Disposition » (TMDD), qui a été observée avec les anticorps VISTA non sensibles au pH.

Chez les souris VISTA-KI porteuses de tumeurs (MN49), le traitement par le SNS-101 a entraîné une inhibition significative de la croissance tumorale 21 jours après l'injection. Cet effet inhibiteur a été renforcé lorsque l'anticorps anti-VISTA SNS-101 a été associé à l'anticorps anti-PD-1.

Dans l'ensemble, tous ces résultats obtenus par Sensei Bio démontrent que l'anti-VISTA SNS-101 peut prévenir le TMDD et réduire le risque de syndrome de libération de cytokines (CRS), tout en renforçant de manière significative les effets antitumoraux du blocage du PD-1. Il est intéressant de noter que les travaux menés par Sensei Bio illustrent la complémentarité des différents modèles précliniques pour répondre à des questions scientifiques spécifiques.

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Références

1. Robert J. Johnston, Linhui Julie Su, Jason Pinckney, David Critton, Eric Boyer, Arathi Krishnakumar, Martin Corbett, Rose Dibella, Lynne Campbell, Gaëlle H. Martin, Hadia Lemar, Thomas Cayton, Richard Y-C Huang, Xiaodi Deng, Akbar Nayeem, Haibin Chen, Burce Ergel, Joseph M. Rizzo, Aaron P. Yamniuk, Sanjib Dutta, Justine Ngo, Andrea Olga Shorts, Radha Ramakrishnan, Alexander Kozhich, Jim Holloway, Hua Fang, Ying-Kai Wang, Zheng Yang, Kader Thiam, Ginger Rakestraw, Arvind Rajpal, Paul Sheppard, Michael Quigley, Keith S. Bahjat, Alan J. Korman. (2019). VISTA est un ligand sélectif à pH acide pour la PSGL-1. Nature, 574(7779) : 565-570