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(Sensei) Le SNS-101, un anticorps monoclonal hautement sélectif vis-à-vis de VISTA dans le microenvironnement tumoral, présente des caractéristiques pharmacocinétiques et de libération de cytokines favorables et potentialise la réponse au traitement anti-PD-1.
VISTA dans le microenvironnement tumoral
AACR 2022
8 avril 2022
Introduction
VISTA (suppresseur de l’activation des lymphocytes T à domaine V de l’Ig) est un point de contrôle immunitaire qui inhibe l’activation des lymphocytes T et est fortement exprimé sur les cellules myéloïdes, notamment les macrophages etles neutrophiles¹. Il est important de noter que VISTA n'est actif qu'à un pH faible (~pH 6), comme c'est le cas dans le microenvironnement tumoral (TME), en raison de la protonationdes résidus d'histidine exposés en surface²². L'inhibition de VISTA a démontré un excellent potentiel thérapeutique lorsd'études précliniques³. Cependant, le développement clinique des anticorps anti-VISTA s'est avéré difficile en raison de trois facteurs principaux : 1) le manque de clarté quant à l'identité du contre-récepteur essentiel responsable de la suppression des lymphocytes T ; 2) une clairance élevée par élimination médicamenteuse induite par la cible (TMDD) par les neutrophiles et les monocytes VISTA+ à pH physiologique ; et 3) une activation cellulaire et un syndrome de libération de cytokines (CRS) à des doses sous-thérapeutiques, dus à la liaison de VISTA dans le sang.
Objectif
- Afin de prévenir le TMDD et d'atténuer les risques potentiels de CRS, nous avons mis au point le SNS101, un anticorps monoclonal humain de type IgG1 spécifique de la forme protonée et active de VISTA, et nous avons évalué son potentiel inhibiteur sur l'interaction de VISTA avec ses partenaires de liaison présumés à un pH faible (6,0) et à un pH physiologique (7,4).
- Le potentiel du CRS a été évalué in vitro ainsi qu'in vivo dans un modèle murin humanisé.
- Le profil pharmacocinétique (PK) et l'efficacité antitumorale du SNS-101 en association avec un anti-PD-1 ont été évalués dans des modèles tumoraux syngéniques utilisant des souris knock-in (KI) humaines exprimant la protéine VISTA cible.
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