Modèles murins précliniques transposables à l'homme pour l'évaluation du syndrome de libération de cytokines (CRS) induit par les activateurs de lymphocytes T

Les agents ciblant les lymphocytes T constituent des traitements efficaces contre les hémopathies malignes à cellules B. Ils présentent toutefois un risque élevé d'effets indésirables graves chez l'homme, notamment le syndrome de libération de cytokines (CRS). C'est pourquoi il est impératif de disposer de modèles animaux fiables et transposables à la pratique clinique afin de permettre une évaluation précoce de leur innocuité.

Notre participation à Tumor Model Boston

En juillet, lors du congrès « Tumor Model Boston 2022 », nous avons présenté un poster intitulé : « Souris humanisées BRGSF-HIS et CD3ε (CD3 epsilon) : modèles murins précliniques transposables pour l'évaluation du syndrome de libération de cytokines (CRS) induit par les engagers de lymphocytes T ».

Cette affiche présente deux modèles précliniques permettant d'évaluer l'induction potentielle d'un syndrome de réponse inflammatoire systémique (CRS) suite à l'injection de composés anti-CD3.

✔️ La première est la souche de souris BRGSF-HIS, qui repose sur une souche de souris hautement immunodéficiente afin d’obtenir un compartiment myéloïde murin réduit. Son système immunitaire est reconstitué à l’aide de cellules ^CD34+ humaines, ce qui permet le développement à la fois des compartiments lymphoïdes et myéloïdes humains. Le compartiment myéloïde humain peut être renforcé après injection d’un ligand hFlt3.

L'injection d'OKT3, un anticorps anti-CD3, entraîne la production de diverses cytokines détectées dans le sang ainsi que de la sérumamyloïde A de souris. Si le tocilizumab, un anticorps anti-récepteur de l'IL-6, est administré avant l'injection d'OKT3, la libération de cytokines induite par l'OKT3 est alors atténuée. Ce dernier résultat confirme l'utilité de ce modèle pour évaluer les options thérapeutiques visant à contrôler le syndrome de libération de cytokines (CRS).

L'induction d'un syndrome de libération de cytokines (CRS) suite à l'injection de Blincyto a également été évaluée dans ce modèle. On observe alors une libération de cytokines dans le sang, de manière dose-dépendante. Ces résultats démontrent la pertinence de ce modèle pour évaluer le CRS induit par un anticorps bispécifique, comprenant un anticorps anti-CD3.

➡️ Ce modèle présente l'avantage majeur de permettre une évaluation thérapeutique en présence d'un système immunitaire entièrement humanisé. Sa principale limite réside dans l'interaction partielle entre les cellules tumorales et immunitaires humaines et les cellules stromales, qui restent d'origine murine.

✔️ Par ailleurs, une interaction complète entre les cellules stromales et les cellules immunitaires est reproduite dans le modèle murin syngénique CD3 epsilon, exprimant un épitope humanisé reconnu par le clone anti-CD3 SP34. Sa conception préserve l’interaction de la sous-unité epsilon avec les sous-unités gamma et delta du complexe CD3, ainsi que sa fonctionnalité. Ce modèle permet d'évaluer l'efficacité des agents bispécifiques ciblant les lymphocytes T.

Dans une étude préliminaire, l'efficacité d'un anticorps bispécifique ciblant un antigène associé à une tumeur et le CD3 epsilon humain a été évaluée in vitro à l'aide de splénocytes de souris et de cellules tumorales murines exprimant cet antigène. La production de cytokines murines a été détectée de manière dose-dépendante, contrairement à ce qui a été observé avec l'anticorps bispécifique témoin, ciblant un antigène non pertinent.

En conclusion, les deux modèles présentés ici, à savoir les souris BRGSF-HIS et les souris humanisées présentant l’épitope CD3 epsilon, sont complémentaires pour mener des études préliminaires de sécurité et évaluer le syndrome de libération de cytokines (CRS) potentiellement induit par les activateurs de lymphocytes T et/ou les traitements visant à atténuer ce syndrome.