治療用抗体の有効性および薬物動態・薬力学を評価可能なFcγRヒト化マウスモデル

背景

治療用IgGの活性を高めるには、Fcγ受容体（FcγR）へのFc結合を調節することで、これらの抗体による標的細胞とエフェクター細胞の架橋によって引き起こされるFcエフェクター機能を調節すればよい。マウスとヒトではFcγRの種類や発現パターンが異なるため、前臨床モデルにおける治療用抗体の薬力学的評価は困難である。 ヒト化FcγR（hFcγR）モデルは、ヒトと同様の発現パターンを特徴としており、ヒト化FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIBが発現し、マウスのオルソログに取って代わっている。 我々は以前、hFcγRマウスにおけるヒト化FcγRの発現パターンが、ごく一部の例外を除き、ヒトPBMC上の発現パターンと一致することを報告している。NK細胞を用いたex vivoでの抗体依存性細胞傷害（ADCC）試験では、通常のFcを有する抗hCD20キメラIgG1であるリツキシマブが、野生型（WT）マウスのNK細胞に比べ、hFcγRマウスのNK細胞においてより高いADCC効力を誘導することが示された。 同じくhCD20を標的とするが、FcγRIIIへの結合を強化するためにFc領域が最適化されたオビヌツズマブは、hFcγRマウス由来のNK細胞においてリツキシマブよりも高い腫瘍細胞溶解能を示し、このモデルにより抗体の有効性をランク付けできることが示唆された。