脳への薬物送達を目的とした新規TFRCヒト化マウスモデル

要旨

グリオーマは、中枢神経系（CNS）において最も頻度の高い腫瘍である。免疫療法はいくつかの腫瘍種において有効性が示されているものの、グリオーマの治療薬として米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けた免疫療法は現時点では存在しない。 中枢神経系における免疫療法の適用における最大の課題の一つは、血液脳関門（BBB）の存在であり、これが薬剤の送達およびそれに伴う治療効果を制限している。生体内分布に加え、前臨床モデルにおける薬物動態（PK）の評価も、臨床所見を反映していない。BBBに沿って発現するTRFCに結合する分子と治療薬を結合させる手法は、中枢神経系へ薬剤を送達するための代替アプローチの一つとして用いられている。 本稿では、ヒトTFRCを標的とし、BBBを通じた薬物送達を目的とする化合物の評価を可能にするために開発された、新規のTFRCヒト化マウスモデル（hTFRC）について述べる。hTFRCモデルは、TFRCの生理的な発現を可能にするため、マウス内因性遺伝子座でのノックインによって開発された。 標識されたpHrodo Redヒトトランスフェリンで刺激したhTFRCマウスの脾細胞では、ヒトトランスフェリンの内部化が認められ、トランスフェリン受容体のヒト化によってエンドサイトーシス過程に変化が生じないことが示唆される。In vivo 、hTFRCマウスに抗BACE1/抗TFRC抗体を投与すると、抗BACE1が脳へ移行するが、抗BACE1単独では移行しない。 この薬物送達の結果、抗BACE1/抗TFRCを投与されたマウスでは、脳内のアミロイドβ1-40レベルが著しく低下した。 これらのデータは、hTFRCが血液脳関門（BBB）で発現しており、治療用抗体の脳への効率的な輸送を可能にすることを示唆している。グリオーマモデルにおけるTFRC標的抗体の評価は今後行われる必要があるが、hTFRCモデルは、グリオーマにおける免疫療法の送達と有効性を評価するための有望なツールである。 さらに、hTFRCモデルは、確立されたhSA/FcRnヒト化マウスモデル（Viuff et al., 2016）との交配も行われており、TFRCを標的とする化合物の、臨床応用可能性の高い薬物動態（PK）および生体内分布の解明が可能となっている。