治療用抗体の有効性および薬物動態・薬力学（PK/PD）を評価可能な新規FcγRヒト化マウスモデル

要旨

治療用抗体は、がんの治療法に革命をもたらしました。Fcγ受容体（FcγR）へのFc結合を調節することで、治療用IgGの活性を高めることが可能であり、その結果、これらの抗体による標的細胞とエフェクター細胞の架橋によって引き起こされるFcエフェクター機能が調節されます。 FcγRはマウスとヒトで異なる上、その発現パターンも異なるため、前臨床モデルにおける治療用抗体の薬力学的（PD）評価は困難である。 FcRnはIgGのリサイクルおよび輸送に関与しており、IgGの薬物動態（PK）を決定づける重要な因子である。本稿では、ヒトと同様の発現パターンを示すヒト化FcγRを発現する新規マウスモデルについて報告する。このモデルでは、ヒト化FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIBが発現しており、マウスのオルソログに取って代わっている。 このモデルを、hSA/hFcRnマウスモデル（Viuff et al., 2016）と交配させた。hSA/hFcRnマウスモデルは、FcRnによるリサイクルおよび／またはHSA結合を介して半減期が延長された治療薬のPK評価における臨床応用可能性を向上させることが示されている。 樹状細胞（DC）、単球、顆粒球、NK細胞、T細胞、B細胞におけるFcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIBの発現を調べたところ、hFcγRマウスにおける発現パターンは、ごく一部の例外を除き、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）上の発現と一致していることが示された。 ヒトIgG1がマウスのCD20を標的とする場合、ヒト化FcγR（hFcγR）マウスへの単回静脈内投与後に、血液および肝臓におけるB細胞の約50％が減少することから、これらの受容体は機能していることが示された。この減少はFcを介したものであり、hFcγRマウスにFc欠損変異を有する抗マウスCD20ヒトIgG1を投与すると、その効果が消失することから明らかである。 NK細胞におけるFcγRの機能性を調査するためにex vivoで抗体依存性細胞傷害（ADCC）を評価したところ、通常のFcを有する抗ヒトCD20キメラIgG1であるリツキシマブは、野生型（WT）マウスのNK細胞に比べ、hFcγRマウスのNK細胞においてより高いADCC活性を誘導することが示された。 FcγRIIIへの結合を強化するためにFc部分が最適化された抗ヒトCD20抗体であるオビヌツズマブは、hFcγRマウス由来のNK細胞においてリツキシマブよりも高い腫瘍細胞溶解性を示しており、このモデルによって抗体の優劣をランク付けできることが示唆されています。 さらに、Fc改変された抗インフルエンザIgG抗体の活性評価においても、Fc結合能が強化された抗インフルエンザ抗体は、野生型（WT）抗体よりも優れた性能を示し、予防的投与後のインフルエンザ感染モデルにおいて、防御活性を向上させ、エフェクター機能を発揮することが示された。逆に、Fc欠損型の抗インフルエンザ抗体で治療されたhFcγRマウスでは、野生型（WT）抗体と比較して、防御活性および生存率が低下した。 したがって、本報告のモデルは、Fc改変治療用抗体の有効性を評価するための新規ツールである。現在、我々はhFcγR/hSA/hFcRnモデルにおいて、治療用抗体の薬物動態（PK）プロファイルを調査している。この新規ツールは、ヒトIgG1に対する耐容性、中枢神経系への生体分布、およびヒト免疫チェックポイントの発現を通じた治療薬試験の柔軟性を実現できるよう、改良が進められている。