HSA/hFcRn, un modèle performant pour vos études PK/PD

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Le vieil adage « Commencez par penser à la fin » s’applique particulièrement bien au développement préclinique des médicaments, car le choix d’un modèle préclinique est essentiel pour étayer la conception prévue de l’essai clinique. Au cours des 20 dernières années, les chances de succès d’un composé entrant en phase I d’essais cliniques ont été légèrement inférieures à 10 %, ce qui signifie que sur 20 composés atteignant le stade des essais cliniques, seuls deux ont obtenu une autorisation de mise sur le marché. Il est à noter que, dans 75 à 80 % des cas, ces échecs semblent liés à l’incapacité des médicaments jugés efficaces dans les modèles animaux à faire la transition vers les essais cliniques, ce qui a conduit certains chercheurs à qualifier ce fossé de transfert de « vallée de la mort ».^¹⁻² Il est en effet difficile de trouver un modèle animal qui non seulement détermine la sécurité et la toxicité d’un candidat-médicament potentiel, mais qui prédise également avec précision sa dose et son efficacité, afin de soutenir en fin de compte la conception prévue de l’essai clinique^.³

Un autre défi consiste à choisir la meilleure formulation d’un médicament pour cibler des régions précises de l’organisme et optimiser la quantité et la durée de son exposition. Les principes actifs étant souvent des molécules de faible poids moléculaire, ils présentent une clairance rénale rapide, une durée de circulation plasmatique courte et une distribution non spécifique, autant de facteurs qui contribuent à une action thérapeutique faible, de courte durée et diffuse^.³ Pour surmonter ces obstacles, des efforts considérables ont été déployés afin de mettre au point des systèmes d’administration de médicaments, c’est-à-dire des technologies conçues pour l’administration ciblée et/ou la libération contrôlée d’agents thérapeutiques.

L'albumine sérique humaine (HSA) illustre parfaitement ces technologies. Il s'agit de la protéine la plus abondante dans le sang (60 % en masse) qui, au cours des dernières décennies, s'est imposée comme un acteur incontournable en tant que vecteur moléculaire et nano-véhicule dans les domaines biophysique, clinique et industriel, grâce à son extraordinaire capacité à se lier à, stocker et transporter une grande variété de ligands endogènes et exogènes, y compris des médicaments^.⁴

La longue demi-vie circulatoire de l’HSA (~19 jours) est favorisée par son interaction avec le récepteur Fc néonatal (FcRn), une protéine hétérodimérique quasi omniprésente composée d’une chaîne lourde alpha transmembranaire associée de manière non covalente à une chaîne légère de bêta-2-microglobuline.^5,6 Le FcRn facilite le transport des IgG maternelles vers le fœtus en développement, empêche le catabolisme intracellulaire de l’albumine et des IgG, et assure le transport bidirectionnel de ces deux ligands à travers les membranes cellulaires.^{5,7,8 Il est intéressant de noter que}les albumines humaines recombinantes conçues pour une liaison renforcée au FcRn présentent des profils de circulation sanguine prolongés chez la souris, ce qui en fait d’excellents outils pour acheminer des médicaments potentiels vers le site cible, à une concentration et une fréquence maximisant leur action thérapeutique.⁹

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Les souris jouent un rôle important dans le développement préclinique des médicaments, car elles permettent de définir les profils pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) de nouveaux agents thérapeutiques potentiels^.³ Historiquement, deux modèles murins ont été largement utilisés pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques des médicaments à base d’HSA : Tg32 et Tg276 ; toutefois, en raison des différences inter-espèces dans l’interaction albumine/FcRn, l’utilité de ces modèles a été remise en question dans les études PK portant sur des thérapies à base d’HSA. Une étude menée par Jan Terje Andersen et ses collègues a révélé que l’albumine sérique murine (MSA) présente une affinité plus élevée pour l’hFcRn que l’HSA, et qu’elle entre en compétition avec cette dernière en inhibant la liaison au récepteur^.¹⁰ Les souris Tg32 et Tg276 expriment toutes deux la MSA endogène, mais pas l’HSA exogène, ce qui affecte très certainement les analyses PK des composés à base d’HSA^.¹⁰,11 De plus, ces deux souches de souris expriment la chaîne alpha de l’hFcRn soit sous le contrôle du promoteur humain natif (pour la souche Tg32), soit sous celui du promoteur CAG ubiquitaire (pour la souche Tg276) ; ainsi, l’absence d’une expression de l’hFcRn régulée par un promoteur murin endogène pourrait entraîner une distribution non native.^⁶

Afin de surmonter les limites de ces deux modèles, un groupe de chercheurs dirigé par Kenneth A. Howard a mis au point, en collaboration avec genOway, un modèle murin à double humanisation de la SA et de la chaîne alpha de la FcRn (HSA/hFcRn) qui présente un niveau d’expression physiologique de l’HSA (compris dans la fourchette normale de 1,5 à 6 g/dl) et une chimie sanguine normale.^⁶ De plus, comme la HSA et la hFcRn sont toutes deux régulées par leurs promoteurs endogènes respectifs de souris, et que l’expression de la MSA et de la mFcRn est supprimée, cette souris constitue un modèle physiologiquement pertinent pour l’étude préclinique de médicaments à base d’albumine, de médicaments conventionnels et de produits biologiques dont l’action est influencée par une liaison réversible à la HSA endogène.

Même si la « vallée de la mort » est loin d’être franchie, des modèles animaux optimisés tels que le HSA/hFcRn contribuent sans aucun doute à réduire le fossé entre la recherche fondamentale et la recherche translationnelle. Dans cet esprit, et afin d’élargir les domaines d’application de ce modèle, la souris HSA/hFcRn est désormais également disponible sur le fond immunodéficient Rag1-null. Elle peut donc être directement utilisée dans des études de xénogreffes, ainsi que pour évaluer l’efficacité thérapeutique de médicaments dans le cadre des déficits immunitaires primaires, de l’immuno-oncologie et des maladies infectieuses.

Voir aussi :
Partie 1 : Vers un modèle préclinique plus efficace en immuno-oncologie

Partie 2 : BRGSF, un nouveau modèle immunodéficient pour les études en immuno-oncologie

Partie 3 : BRGSF-HIS, un nouveau modèle murin doté d'un système immunitaire humain pour les études en immuno-oncologie

Partie 4 : Modèles murins humanisés de points de contrôle immunitaires pour les études en immuno-oncologie

Références :

1. Dowden H, Munro J. Évolution des taux de réussite clinique et des axes thérapeutiques. Nat Rev Drug Discov. 2019 ; 18(7) : 495-496. doi : 10.1038/d41573-019-00074-z
2. Butler, D. « Recherche translationnelle : franchir la « vallée de la mort » ». Nature. 2008 ; 453(7197) : 840-842. doi : 10.1038/453840a
3. Steinmetz KL, Spack EG. Les principes fondamentaux du développement préclinique de médicaments destinés au traitement des maladies neurodégénératives. BMC Neurol. 2009 ; 9 (Suppl. 1) : S2. doi : 10.1186/1471-2377-9-S1-S2
4. Al-Harthi S, Lachowicz JI, Nowakowski ME, Jaremko M, Jaremko Ł. Vers une chimie de coordination fonctionnelle à haute résolution de l'albumine sérique humaine du plasma sanguin. Journal of Inorganic Biochemistry. 2019 ; 198 : 110716. doi : 10.1016/j.jinorgbio.2019.110716
5. Pyzik M, Sand KMK, Hubbard JJ, Andersen JT, Sandlie I, Blumberg RS. Le récepteur Fc néonatal (FcRn) : un terme impropre ? Front Immunol. 2019 ; 10 : 1540. doi : 10.3389/fimmu.2019.01540
6. Viuff D, Antunes F, Evans L, et al. Création d’une souris doublement transgénique humanisée exprimant le récepteur Fc néonatal (FcRn) et l’albumine, destinée à l’étude de la pharmacocinétique des médicaments liés à l’albumine. Journal of Controlled Release. 2016 ; 223 : 22-30. doi : 10.1016/j.jconrel.2015.12.019
7. Brambell FWR. « L'immunité passive chez les jeunes mammifères ». Biological Reviews. 1958 ; 33(4) : 488-531. doi : 10.1111/j.1469-185X.1958.tb01412.x
8. Chaudhury C, Mehnaz S, Robinson JM, et al. Le récepteur Fc pour les IgG (FcRn), lié au complexe majeur d'histocompatibilité, se lie à l'albumine et prolonge sa durée de vie. Journal of Experimental Medicine. 2003 ; 197(3) : 315-322. doi : 10.1084/jem.20021829
9. Andersen JT, Dalhus B, Cameron J, et al. La mutagenèse basée sur la structure révèle le site de liaison à l'albumine du récepteur Fc néonatal. Nat Commun. 2012 ; 3(1) : 610. doi : 10.1038/ncomms1607
10. Terje Andersen J, Bekele Daba M, Berntzen G, Michaelsen TE, Sandlie I. Les analyses de liaison interespèces du récepteur Fc néonatal de la souris et de l’homme révèlent des différences marquées dans la liaison à l’immunoglobuline G et à l’albumine. J Biol Chem. 2010 ; 285(7) : 4826-4836. doi:10.1074/jbc.M109.081828
11. Proetzel G, Roopenian DC. Modèles murins humanisés de FcRn pour l'évaluation de la pharmacocinétique des anticorps IgG humains. Methods. 2014 ; 65(1) : 148-153. doi : 10.1016/j.ymeth.2013.07.005