Un leurre du SARS-CoV-2 à base d’albumine et de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2, dont la demi-vie est prolongée grâce à la FcRn

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Elisabeth Fuchs et al. Acta Biomater. novembre 2022‍

Améliorer la transposabilité des études précliniques d’efficacité et de sécurité revêt une importance capitale dans le développement de médicaments, et cet objectif peut certainement être atteint grâce à la mise au point de modèles précliniques plus pertinents et plus fiables. Le choix de la meilleure formulation d’un candidat-médicament constitue une étape importante du développement de celui-ci, car il doit garantir que le médicament cible le bon tissu, à la bonne dose et pendant la durée appropriée. Une approche en matière d’administration des médicaments consiste à utiliser l’albumine sérique humaine (HSA) comme vecteur moléculaire^.¹ Là encore, l’utilisation d’un modèle préclinique approprié est essentielle pour évaluer avec précision les composés se liant à l’HSA et à la FcRn.

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Le modèle HSA/hFcRn a été utilisé avec succès pour mener des études précliniques sur des médicaments à base d'albumine, des médicaments conventionnels et des produits biologiques dont l'action est influencée par une liaison réversible à l'HSA endogène.²

L'approche basée sur la technologie HSA a été testée pour prolonger la demi-vie de composés destinés à diverses applications, notamment le développement de médicaments antiviraux contre la COVID-19. En effet, comme les particules virales du SARS-CoV-2 se lient au récepteur membranaire, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), pour pénétrer dans les cellules,^³ des peptides ACE2 recombinants ont été développés pour servir de leurres et empêcher l’entrée du virus dans les cellules^.⁴ L’une des principales limites de cette approche s’est avérée être la courte demi-vie plasmatique de l’ACE2 recombinante chez l’homme (~10 h),^⁵ ce qui limite l’efficacité du traitement. Différents efforts se sont alors concentrés sur l’augmentation de la demi-vie de ces composés à l’aide du système de recyclage cellulaire HSA/FcRn. Des fusions génétiques HSA-ACE2 recombinantes (rHA-ACE2) ont récemment été développées et testées afin d’évaluer une prolongation potentielle de la demi-vie induite par le FcRn.^⁶ Les auteurs ont démontré une liaison efficace de la rHA-ACE2 au SARS-CoV-2, ainsi qu’une inhibition de l’entrée dans les cellules in vitro. Ces fusions génétiques ont également été testées à l’aide d’un modèle HSA/hFcRn doublement humanisé, afin d’évaluer l’allongement de leur demi-vie in vivo, et ont présenté une demi-vie circulatoire prolongée par rapport à l’ACE2 soluble.

Il est important de noter qu’un des avantages de cette approche, qui consiste à utiliser l’ACE2 comme leurre, réside dans le fait qu’elle devrait être efficace contre tous les variants du SARS-CoV-2, actuels et futurs, car ceux-ci utilisent tous l’ACE2 pour pénétrer dans les cellules. Ainsi, les fusions génétiques optimisées de l’ACE2 recombinante constituent un complément prometteur aux traitements anti-COVID-19.

Il convient de noter que le modèle murin HSA/hFcRn décrit dans cette publication a été développé par genOway – qui le propose en stock – une société spécialisée dans la conception et la fourniture de nombreux modèles précliniques physiologiquement pertinents dans divers domaines de recherche, notamment l’immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

Références :

1. Al-Harthi, S. et al. Vers une chimie de coordination fonctionnelle à haute résolution de l'albumine sérique humaine du plasma sanguin. Journal of Inorganic Biochemistry 198, 110716 (2019).
2. Viuff, D. et al. Création d'une souris doublement transgénique exprimant un récepteur Fc néonatal humanisé (FcRn) et de l'albumine, destinée à l'étude de la pharmacocinétique des médicaments liés à l'albumine. Journal of Controlled Release 223, 22–30 (2016).
3. Hoffmann, M. et al. L'entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules dépend de l'ACE2 et de la TMPRSS2 et est bloquée par un inhibiteur de protéase dont l'efficacité a été démontrée cliniquement. Cell. 16 avril 2020 ; 181(2) : 271-280.e8.
4. Zoufaly, A. et al. ACE2 soluble recombinante humaine dans les cas graves de COVID-19. Lancet Respir Med. Novembre 2020 ; 8(11) : 1154-1158.
5. Haschke, M. et al. Pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 humaine recombinante chez des sujets humains en bonne santé. Clin Pharmacokinet. Septembre 2013 ; 52(9) : 783-92.
6. Fuchs, E. et al. Un leurre du SARS-CoV-2 à base d’albumine et d’enzyme de conversion de l’angiotensine 2, dont la demi-vie est prolongée grâce au FcRn. Acta Biomater. Novembre 2022 ; 153 : 411-418.