Modèles murins à base de FcRn humanisé et d'albumine sérique (hSA/hFcRn) : faire progresser la pharmacocinétique translationnelle des produits biologiques

L'une des caractéristiques déterminantes du développement des produits biologiques modernes réside dans la nécessité de prédire avec précision la pharmacocinétique (PK) chez l'homme dès les premières phases des essais précliniques. Au cœur de ce défi se trouve le récepteur Fc néonatal (FcRn), un régulateur clé de l'homéostasie des IgG et de l'albumine qui régit l'exposition systémique, la biodistribution et la demi-vie d'un large éventail de produits thérapeutiques. Le FcRn protège l’immunoglobuline G (IgG) et l’albumine sérique (SA) de la dégradation lysosomale grâce à une voie de recyclage dépendante du pH, prolongeant ainsi leur demi-vie à environ 19 à 23 jours chez l’homme (Andersen et Sandlie, 2009). Cet axe biologique a été largement exploité pour l’ingénierie thérapeutique, mais sa spécificité intrinsèque à l’espèce reste un obstacle majeur à l’évaluation pharmacocinétique translationnelle (Andersen et Sandlie, 2009 ; Andersen et al., 2014).

Biologie de la FcRn spécifique à chaque espèce et son impact sur la pharmacocinétique

La biologie du FcRn varie considérablement d’une espèce à l’autre aux niveaux génétique, structurel et fonctionnel, ce qui a des conséquences directes sur la liaison des ligands et l’efficacité du recyclage (Ortiz-Alegría et al., 2025 ; Van Damme et al., 2026). Un exemple bien documenté est l’interaction entre l’albumine sérique humaine (HSA) et la FcRn : l’HSA se lie efficacement à la FcRn humaine, mais présente une affinité nettement réduite, voire négligeable, pour la FcRn murine. À l’inverse, l’IgG humaine peut présenter une affinité artificiellement élevée pour la FcRn murine, ce qui entraîne une demi-vie prolongée chez les rongeurs de type sauvage par rapport aux humains (Conner et al., 2023 ; Merten et al., 2021). Ces divergences interespèces faussent les profils de clairance, de distribution et d’exposition, limitant en fin de compte la valeur prédictive des modèles murins conventionnels. Par conséquent, le recours à de tels systèmes peut conduire à une sous-estimation ou à une surestimation des schémas posologiques en clinique.

Modèles humanisés de FcRn : améliorer la pertinence translationnelle

Pour pallier ces limites, des modèles murins humanisés de FcRn se sont imposés comme des outils de recherche translationnelle essentiels. En remplaçant la FcRn murine par son homologue humain, ces modèles permettent d’obtenir des données pharmacocinétiques plus pertinentes sur le plan physiologique pour les traitements à base d’IgG humaines. Il convient notamment de noter que des études menées sur des souris transgéniques exprimant la FcRn humaine (hFcRn) ont mis en évidence de solides corrélations entre les paramètres de demi-vie et de clairance murins et humains pour les anticorps monoclonaux (mAbs), la plupart des prédictions se situant dans une fourchette de deux à trois fois les valeurs cliniques (Nakamura et al., 2021). De même, les modèles de nouvelle génération mis au point grâce à des stratégies de « knock-in » ciblées garantissent une expression de l’hFcRn adaptée aux tissus, ce qui permet de maintenir le contrôle physiologique des voies de recyclage et d’améliorer la fidélité du modèle.

Au-delà de la FcRn : la nécessité d'une double humanisation avec de l'albumine sérique humaine

Cependant, l'humanisation de la FcRn à elle seule ne résout pas entièrement les écarts de transposition, en particulier pour les traitements à base d'albumine ou se liant à l'albumine. Étant donné que l'albumine sérique murine (MSA) et l'albumine sérique humaine (HSA) présentent une affinité différente pour la FcRn, elles entrent en concurrence de manière différente pour le recyclage médié par la FcRn chez la souris et chez l'humain. Par conséquent, les souris FcRn humanisées qui conservent l’albumine murine peuvent ne pas reproduire fidèlement le recyclage et la pharmacocinétique des traitements associés à l’albumine. L’humanisation à la fois du récepteur FcRn et du ligand albumine est donc souvent nécessaire pour modéliser plus fidèlement le renouvellement de l’albumine humaine et la pharmacocinétique des médicaments. Cela a conduit au développement d’un modèle murin doublement humanisé SA/FcRn par genOway, le modèle genO-hSA/hFcRn, qui exprime la FcRn humanisée sous le contrôle d’un promoteur endogène, garantissant ainsi une expression spécifique aux tissus, combinée à l’insertion de gènes codant pour l’HSA afin de reproduire les taux physiologiques d’albumine sérique, ce qui permet une reproduction plus fidèle du système de recyclage albumine humaine-FcRn (Viuff et al., 2016). Dans ce système, l’expression physiologique de l’HSA aux côtés de l’hFcRn rétablit la compétition entre ligands natifs et stabilise le renouvellement protéique systémique, offrant ainsi un contexte plus prédictif pour l’évaluation des stratégies d’allongement de la demi-vie. Ces avancées ont considérablement réduit le recours aux primates non humains tout en augmentant le débit et l’acceptabilité éthique.

Capacité prédictive et données translationnelles du modèle genO-hSA/hFcRn

Des données récentes soulignent encore davantage la pertinence translationnelle de ces systèmes. Les courbes pharmacocinétiques générées chez des souris transgéniques genO-hSA/hFcRn ont montré une forte concordance avec les profils d’exposition humains pour des produits thérapeutiques tels que les conjugués anticorps-médicaments (ADC) (figure 1). Grâce à l’expression combinée de l’HSA, ces souris étendent la capacité prédictive aux fusions d’albumine et aux produits biologiques à demi-vie prolongée, permettant ainsi l’identification précoce de candidats présentant des caractéristiques pharmacocinétiques optimales. Ces ensembles de données mettent en évidence la capacité des modèles à double humanisation non seulement à classer les candidats, mais aussi à prédire une cinétique d’élimination similaire à celle observée chez l’homme.

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Un autre atout de ce modèle réside dans sa polyvalence, grâce aux améliorations issues des croisements. Les souris genO-hSA/hFcRn peuvent être combinées avec d’autres souches humanisées, telles que le modèle genO-hFcγR ou le modèle genO-hTFRC, ou encore avec des souches immunodéficientes, afin de créer des solutions sur mesure pour des modalités thérapeutiques spécifiques. Par exemple, le modèle murin genO-hFcγR/hFcRn exprime l’ensemble du répertoire des récepteurs Fcγ humains (Van Damme et al., 2026), ce qui permet l’analyse simultanée de la demi-vie et des fonctions effectrices de nouveaux anticorps thérapeutiques. De telles approches combinatoires élargissent le champ de la recherche translationnelle au-delà de la pharmacocinétique pour inclure la pharmacodynamique et les études d’efficacité.

Conclusion : combler le fossé entre la phase préclinique et la phase clinique

En conclusion, la spécificité de la biologie de la FcRn selon les espèces rend nécessaire l’utilisation de modèles humanisés avancés pour une évaluation pharmacocinétique précise. La double humanisation de l’albumine sérique et de la FcRn constitue une avancée décisive, permettant la modélisation physiologique des voies de recyclage tant de l’IgG que de l’albumine. En combinant une expression génique contrôlée, une conception modulaire et des performances prédictives avérées, les modèles de genOway offrent une plateforme puissante pour l’évaluation préclinique des produits biologiques de nouvelle génération, comblant ainsi le fossé entre les études sur les rongeurs et les résultats cliniques chez l’homme.

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Références

Andersen, J.T., Sandlie, I. (2009). La protéine FcRn, polyvalente et apparentée au CMH de classe I, protège l'IgG et l'albumine de la dégradation : implications pour le développement de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques. Drug Metabolism and Pharmacokinetics.

Andersen, J.T. et al. (2014). Prolongation de la demi-vie sérique de l'albumine grâce à la modification de la liaison au récepteur Fc néonatal. Journal of Biological Chemistry.

Conner, C.M. et al. (2023). Une souris transgénique FCRN humanisée avec précision pour les études pharmacocinétiques précliniques. Biochemical Pharmacology.

Feng, X. et al. (2026). Amélioration de la prévisibilité de la pharmacocinétique humaine des conjugués anticorps-médicaments à l'aide de souris transgéniques exprimant la protéine FcRn humaine. Poster présenté lors du congrès de l'AACR 2026.

Merten, H. et al. (2021). Allongement de la demi-vie des fusions DARPin-albumine sérique en fonction de l'affinité pour la FcRn. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.

Nakamura, G. et al. (2021). Prédiction du profil pharmacocinétique chez l'homme d'un anticorps monoclonal à l'aide d'un modèle murin transgénique hFcRn. Biological and Pharmaceutical Bulletin.

Ortiz Alegría, L.B. et al. (2025). La FcRn : du gène à la protéine et à sa fonction : comparaison entre les espèces. Frontiers in Immunology.

Van Damme K.F.A. et al. (2026) Cartographie cellulaire interespèces et humanisation des récepteurs Fcγ pour faire progresser la modélisation des anticorps. Sci. Immunol. 11, eady7328.

Viuff, D. et al. (2016). Création d'une souris doublement transgénique humanisée exprimant le récepteur Fc néonatal (FcRn) et l'albumine, destinée à l'étude de la pharmacocinétique des médicaments liés à l'albumine. Journal of Controlled Release, 223, 22–30.