Un anticorps VISTA radiomarqué destiné à l'imagerie de l'expression de VISTA

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Burvenich et al. Ciblage du régulateur de point de contrôle immunitaire VISTA (suppresseur de l’activation des lymphocytes T à domaine V de type Ig) à l’aide du CI-8993 ^{marqué au 89Zr}, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2024

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Le marquage radioactif (zirconium-89) d'un anticorps monoclonal anti-VISTA ayant fait l'objet d'essais cliniques (CI-8993) a été réalisé afin d'analyser la biodistribution de l'anticorps thérapeutique et des cellules exprimant VISTA, et de mieux comprendre la réponse du patient au traitement. L’imagerie in vivo de la distribution du [^89Zr]-CI-8993 et de l’hVISTA a été réalisée grâce au développement du modèle murin VISTA humanisé par genOway.

Association d'anticorps et d'imagerie TEP pour le traitement et le suivi du cancer

La tomographie par émission de positrons (TEP) est une technique puissante et non invasive permettant d’analyser l’évolution des cancers et leur réponse au traitement ; elle est devenue un outil couramment utilisé pour valider la spécificité de nouvelles thérapies ou pour étudier la distribution et la dynamique des^{biomarqueurs¹}. Par conséquent, de nombreux chercheurs développent actuellement de nouveaux anticorps radiomarqués pouvant être suivis par imagerie TEP. Il a été rapporté que le point de contrôle immunitaire VISTA (suppresseur de l’activation des lymphocytes T à domaine V de l’immunoglobuline) est fortement exprimé sur les cellules myéloïdes infiltrant la tumeur et qu’il joue un rôle dans^l’évasion tumorale², ce qui en fait une cible prometteuse pour les traitements par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). De plus, des anticorps anti-VISTA ont récemment été développés ; ceux-ci ont donné des résultats prometteurs et font désormais l’objet^{d’essais cliniques³⁻⁵}.

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Le [^89Zr]-CI-8993 peut être utilisé pour le marquage des cellules exprimant VISTA

Afin d’étudier la biodistribution et la pharmacocinétique de l’anticorps CI-8993, qui a fait l’objet d’essais cliniques, Burvenich et ses collègues ont radiomarqué l’anticorps et ont observé que cela n’affectait pas la liaison du CI-8993 à^VISTA6. La validation in vivo de la construction a été réalisée à l’aide d’un modèle VISTA humanisé (hVISTA) développé par genOway. Ce modèle présente une expression physiologique de hVISTA sur les cellules immunitaires et permet la liaison de l’anticorps CI-8993, spécifique à l’humain, tout en préservant la fonction intracellulaire de VISTA dans les cellules de souris. La TEP et l’imagerie par résonance magnétique ont révélé une forte captation du [^89Zr]-CI-8993 dans les organes contenant des cellules myéloïdes, tels que la rate, ainsi qu’une accumulation du [^89Zr]-CI-8993 dans la tumeur MC38 (voir figure ci-dessous), validant ainsi ce construct comme un outil utile pour tracer les cellules exprimant VISTA. Bien que les tumeurs MC38 n’expriment pas VISTA, elles sont hautement immunogènes et suscitent donc une réponse immunitaire. Il est important de noter que l’expression de hVISTA a été confirmée par FACS dans les lymphocytes infiltrant la tumeur, la rate et sur les cellules myéloïdes. Cela valide le modèle murin hVISTA à la fois comme un outil précieux pour les études syngéniques et pour analyser la biodistribution des cellules exprimant hVISTA, ainsi que la spécificité de la construction [^89Zr]-CI-8993.

Afin de valider ce construct dans le contexte d'une tumeur humaine exprimant VISTA, les auteurs ont utilisé une souche de souris immunodéficientes auxquelles on avait implanté une tumeur Capan-2. Une fois encore, l'imagerie TEP a révélé une fixation spécifique dans la rate et dans la tumeur de ces souris, confirmant ainsi la spécificité de l'anticorps.

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Les anticorps monoclonaux radiomarqués offrent un large éventail d'applications utiles

Cette étude démontre que le CI-8993 radiomarqué est adapté au ciblage et à l’imagerie de l’expression de VISTA, ce qui pourrait faciliter le suivi des patients sous traitement, ainsi que la sélection des patients éligibles à un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), en fonction de la présence ou de l’absence de cellules exprimant VISTA dans le microenvironnement tumoral. La combinaison du marquage radioactif de la construction et de l’imagerie TEP a également permis de suivre avec précision l’accumulation de l’anticorps anti-VISTA dans les tumeurs, confirmant ainsi l’efficacité de ce traitement anticancéreux. De plus, cette étude montre que le modèle murin humanisé VISTA présente un large éventail d’applications, allant de la pharmacocinétique et de la biodistribution au développement de nouveaux outils et biomarqueurs, en passant par l’évaluation préclinique des^{traitements à base de hVISTA³,⁷,⁸}.

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Figure 2 de l'article : Imagerie TEP/IRM du [ ^89Zr]Zr-Df-CI-8993 chez des souris knock-in hVISTA porteuses d'une tumeur MB49. B) De gauche à droite, chaque panneau présente une image IRM représentative du corps entier (IRM, rendu de surface), une image TEP par projection d'intensité maximale et une image fusionnée TEP/IRM de souris hVISTA knock-in porteuses d'une tumeur MB49 ou de souris témoins C57BL/6 au troisième jour suivant l'injection. Les souris ont reçu une injection de 1 mg/kg de [^89Zr]Zr-Df-CI-8993, de 1 mg/kg de [89Zr]Zr-Df-CI-8993 associé à 30 mg/kg de CI-8993 non marqué, ou d’un contrôle [^89Zr]Zr-Df-IgG1. Adapté de Burvenich et al.,²⁰²⁴⁶.

Un modèle murin hVISTA est disponible en stock chez genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l'immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

Références

1. Bai, J.-W., Qiu, S.-Q. et Zhang, G.-J. « Imagerie moléculaire et fonctionnelle dans le cadre des thérapies ciblées contre le cancer : applications actuelles et perspectives d'avenir ». Signal Transduct. Target. Ther. 8, 89 (2023).
2. Le Mercier, I. et al. « VISTA régule le développement de l'immunité antitumorale protectrice ». Cancer Res. 74, 1933–1944 (2014).
3. Thisted, T. et al. L’inhibition du point de contrôle VISTA par l’anticorps SNS-101, sélectif en fonction du pH, dont les profils de sécurité et pharmacocinétiques ont été optimisés, renforce la réponse au PD-1. Nat. Commun. 15, 2917 (2024).
4. Scott, F. et al. 324 Évaluation préclinique de l’anticorps anti-VISTA CI-8993 dans un modèle syngénique huVISTA-KI. J. Immunother. Cancer 9, A349 (2021).
5. Noelle, R. J. et al. Le point sur les avancées cliniques et scientifiques concernant le point de contrôle immunitaire VISTA : thèmes et points forts en immuno-oncologie. Front. Oncol. 13, 1225081 (2023).
6. Burvenich, I. J. G. et al. Ciblage du régulateur des points de contrôle immunitaires VISTA (suppresseur de l'activation des lymphocytes T à domaine V de type Ig) à l'aide du CI-8993 marqué au 89Zr. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging (2024) doi:10.1007/s00259-024-06854-z.
7. Iadonato, S. et al. KVA12123, un anticorps anti-VISTA hautement efficace : un nouvel inhibiteur de point de contrôle immunitaire et un traitement prometteur contre les tumeurs peu immunogènes. Front. Immunol. 14, 1311658 (2023).
8. Johnston, R. J. et al. VISTA est un ligand sélectif en milieu acide pour la PSGL-1. Nature 574, 565–570 (2019).