L'anticorps KVA12123, un anticorps anti-VISTA hautement efficace : un nouvel inhibiteur de point de contrôle immunitaire et un traitement prometteur contre les tumeurs peu immunogènes

S. Iadonato et al., Front Immunol., décembre 2023

Les anticorps thérapeutiques ciblant les lymphocytes T infiltrant la tumeur par le biais des points de contrôle immunitaires (tels que les composés spécifiques à l’axe PD-1/PD-L1) se sont révélés très efficaces en immuno-oncologie. Outre le PD-1 et le CTLA-4, VISTA constitue une cible d’intérêt, car il s’agit également d’un inhibiteur de point de contrôle de la réponse des lymphocytes T, exprimé par les cellules immunitaires infiltrantes dans le microenvironnement tumoral (TME) immunosuppressif.

Une nouvelle étude décrit la sélection d’un nouvel anticorps anti-VISTA, ne présentant aucune réactivité croisée avec le VISTA murin, à l’aide du modèle murin préclinique hVISTA de genOway. Les souris hVISTA ont été utilisées pour évaluer le profil pharmacocinétique (PK) des composés et leur capacité à induire une inhibition de la croissance tumorale (TGI), ainsi que pour sélectionner le meilleur candidat en vue d’études précliniques complémentaires.

Sélection du meilleur candidat anticorps anti-VISTA en fonction de sa demi-vie prolongée (étude pharmacocinétique)

Différents anticorps candidats anti-VISTA ont été sélectionnés en fonction de leur clairance et de leur demi-vie après injection intrapéritonéale chez des souris hVISTA. Un candidat phare (KVA12.1) a été identifié, car il présentait la demi-vie sérique la plus longue par rapport aux autres candidats (figure 1). Le KVA12.1 présentait une demi-vie sept fois plus longue que celle du VSTB174 (un produit de Janssen Therapeutics précédemment utilisé dans des essais cliniques chez l'homme).

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Le traitement de souris hVISTA avec différentes doses de KVA12.1 a révélé une pharmacocinétique non linéaire, suggérant une clairance importante du KVA12.1 par élimination médiée par la cible (TMDD) à de faibles concentrations, tandis qu’une saturation de la cible se produit à des doses plus élevées. L’anticorps phare KVA12.1 a ensuite été modifié pour prolonger davantage sa demi-vie sérique. L’efficacité de l’anticorps KVA12123 ainsi obtenu a ensuite été évaluée in vitro et in vivo.‍

Un nouvel anticorps anti-VISTA, le KVA12123, est capable de moduler la réponse immunitaire ex vivo‍

Le KVA12123 inhibe spécifiquement la liaison de VISTA à ses partenaires et rétablit la prolifération et la fonction des lymphocytes T (sécrétion d'IFNγ et de TNFα ; figure 2), démontrant ainsi l'efficacité du KVA12123 ex vivo.

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Inhibition efficace de la croissance tumorale par l'anti-VISTA KVA12123, seul ou en association avec un anti-PD-1, in vivo

Des souris hVISTA ont reçu des greffes de lignées cellulaires tumorales considérées comme « chaudes » (E.G7-OVA) ou « froides » (MC38, MB49) sur le plan immunologique. Une inhibition efficace de la croissance tumorale a été observée après traitement par l’anti-VISTA en monothérapie (42 % de TGI). En association avec l’anti-PD-1, son efficacité a atteint 70 % de TGI (figure 3).

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La TGI a été associée à des modifications de la composition immunitaire du microenvironnement tumoral (figure 4), entraînant une diminution des MDSC granulocytaires immunosuppressives (G-MDSC) et une augmentation des macrophages de type M1 antitumoraux, des cDC, des cellules NK et ^{des lymphocytes T CD4+} .

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Enfin, les auteurs ont démontré que l’anticorps anti-VISTA KVA12123 est également un puissant immunomodulateur dans les tumeurs « froides », généralement considérées comme ne répondant pas aux inhibiteurs de points de contrôle existants. Sur la base de cette étude, l’efficacité du KVA12123 est actuellement évaluée dans le cadre d’un essai clinique de phase 1/2 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, en monothérapie ou en association avec le pembrolizumab, un anticorps anti-PD-1.

Ces résultats démontrent que le KVA12123 est un candidat-médicament prometteur dont le mécanisme d'action, bien que distinct, est complémentaire de celui de la première génération d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

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Les souris humanisées hVISTA utilisées dans cette étude sont disponibles chez genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l’immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.‍