genO-BRGSF-HIS : modèle murin développé par genOway pour évaluer la pathogenèse de la leucocidine de Panton-Valentine produite par *Staphylococcus aureus* dans l'ostéomyélite aiguë associée à un implant

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Hofstee et al. La leucocidine de Panton-Valentine produite par Staphylococcus aureus aggrave l'ostéomyélite aiguë associée à un implant chez des souris humanisées genO-BRGSF. JBMR Plus, 2024

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Des modèles murins ont été utilisés pour étudier la pathogenèse de l’infection à *Staphylococcus aureus*^(1-2). Bien qu’ils se soient révélés extrêmement utiles pour déterminer le rôle des facteurs de virulence de *S. aureus*^(3-4), des résultats controversés tendent à confirmer que la souris ne dispose pas de tous les éléments nécessaires pour reproduire fidèlement l’infection à *S. aureus *.^(5-7) Il a été démontré que certains facteurs de virulence de S. aureus, tels que la leucocidine de Panton-Valentine (PVL), sont hautement spécifiques à l'espèce humaine vis-à-vis de la molécule humaine qu'ils ciblent. En effet, les neutrophiles de souris semblent insensibles à l'action de la PVL.⁽⁸⁾ En revanche, la PVL est capable de lyser les cellules immunitaires innées humaines et celles du lapin.⁽⁹⁾

Dans cet article⁽¹⁰⁾, la souche genO-BRGSF-HIS, une souris dotée d'un système immunitaire humain dont les compartiments lymphoïdes et myéloïdes sont fonctionnels⁽¹¹⁾, a été utilisée par l'équipe de recherche, dirigée par le scientifique Gowrishankar Muthukrishnan, afin d'évaluer la contribution de la PVL à la pathogénicité de S. aureus lors d'une ostéomyélite aiguë associée à un implant. Pour ce faire, l’infection à S. aureus par la souche WT résistante à la méthicilline acquise en milieu communautaire a été comparée à celle causée par la souche mutante isogénique dépourvue de PVL et à celle causée par la souche mutante complétée.

Les souris genO-BRGSF-HIS infectées par la souche WT de PVL présentaient des scores d'évaluation clinique globaux, une perte de poids, une mise en charge sur la patte opérée, une charge bactérienne dans l'os, les tissus mous et les organes périphériques significativement plus élevés, ainsi que la formation de communautés d'abcès staphylococciques (SAC) dans la moelle osseuse, comme le montrent les figures ci-dessous.

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Les souris infectées par la souche genO-BRGSF-HIS, issue d'un mutant isogénique dépourvu de PVL, ont présenté des résultats cliniques nettement meilleurs, une charge bactérienne réduite dans les organes périphériques, les os et les tissus mous, ainsi qu'une absence de formation de communautés d'abcès staphylococciques (SAC) dans la moelle osseuse, par rapport aux souris infectées par la souche sauvage.

Plus intéressant encore, l’infection à S. aureus a induit un recrutement de cellules myéloïdes humaines, principalement des neutrophiles, vers la niche osseuse chez les souris genO-BRGSF-HIS. Ce phénomène se traduit également par un recrutement accru de cellules CD45+ humaines ainsi que par une proportion plus élevée de cellules HLA-DR+ parmi les monocytes/macrophages, comme le montrent les figures ci-dessous. Une augmentation du nombre de cellules mortes a également été constatée lors de l’infection par la souche sauvage (WT) chez les souris genO-BRGSF-HIS, ce qui indique une gravité accrue de la maladie reproduite dans le modèle. Ces résultats indiquent que les cellules myéloïdes humaines sont très probablement nécessaires à la pathogenèse de S. aureus chez les souris humanisées genO-BRGSF-HIS.

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Enfin, les souris genO-BRGSF-HIS infectées par la souche WT présentaient une concentration sérique plus élevée d’IL-6 et d’IL-8 humaines, comme l’illustre le graphique ci-dessous, ce qui pourrait s’expliquer par une dissémination plus importante de S. aureus vers d’autres organes par la voie sanguine que chez les souris infectées par la souche mutante PVL.

Les auteurs ont démontré pour la première fois que la leucocidine de Panton-Valentine (PVL) contribue à la virulence de S. aureus lors d'une ostéomyélite aiguë associée à un implant, dans un modèle murin humanisé genO-BRGSF. De plus, l'utilisation de souris genO-BRGSF-HIS pourrait contribuer à la prédiction de l'efficacité d'un vaccin anti-staphylococcique ou de la réponse à un traitement.

Le modèle murin humanisé genO-BRGSF est disponible chez genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l'immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

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Références :

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1. Gristina AG. Infection liée aux biomatériaux : adhérence microbienne contre intégration tissulaire. Science (New York, NY). 25 septembre 1987 ; 237(4822) : 1588-95. Publication électronique du 25/09/1987.
2. Inzana JA, Schwarz EM, Kates SL, Awad HA. Un nouveau modèle murin d'infection osseuse staphylococcique établie en présence d'une plaque de fixation de fracture, destiné à l'étude des traitements utilisant des espaceurs imprégnés d'antibiotiques après une chirurgie de révision. Bone. Mars 2015 ; 72 : 128-36. Publication électronique du 03/12/2014.
3. Spaan AN, van Strijp JAG, Torres VJ. Leucocidines : les toxines staphylococciques à deux composants formant des pores trouvent leurs récepteurs. Nat Rev Microbiol. Juillet 2017 ; 15(7) : 435-47. Publication en ligne le 20 avril 2017.
4. Dohin B, Gillet Y, Kohler R, Lina G, Vandenesch F, Vanhems P, et al. Infections osseuses et articulaires chez l'enfant causées par un Staphylococcus aureus positif à la leucocidine de Panton-Valentine. The Pediatric Infectious Disease Journal. Nov. 2007 ; 26(11) : 1042-8. Publication électronique du 07/11/2007. 
5. Kavanagh N, Ryan EJ, Widaa A, Sexton G, Fennell J, O'Rourke S, et al. Ostéomyélite staphylococcique : évolution de la maladie, défis thérapeutiques et perspectives d'avenir. Clin Microbiol Rev. avril 2018 ; 31(2). Publication en ligne le 16 février 2018.
6. Bubeck Wardenburg J, Palazzolo-Ballance AM, Otto M, Schneewind O, DeLeo FR. La leucocidine de Panton-Valentine n’est pas un déterminant de virulence dans les modèles murins d’infection à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline d’origine communautaire. J Infect Dis. 15 oct. 2008 ; 198(8) : 1166-70. Publication en ligne le 30 août 2008.
7. Peyrani P, Allen M, Wiemken TL, Haque NZ, Zervos MJ, Ford KD, et al. La gravité de la maladie et les résultats cliniques chez les patients atteints d'une pneumonie nosocomiale due à des souches de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline ne sont pas influencés par la présence du gène de la leucocidine de Panton-Valentine. Clin Infect Dis. Oct. 2011 ; 53(8) : 766-71. Publication électronique du 02/09/2011.
8. Tromp AT, Van Gent M, Abrial P, Martin A, Jansen JP, De Haas CJC, et al. Le CD45 humain est un récepteur spécifique de la composante F de la leucocidine de Panton-Valentine, une toxine staphylococcique. Nature Microbiology. 01/06/2018 2018 ; 3(6) : 708-17.
9. Spaan AN, Henry T, van Rooijen WJM, Perret M, Badiou C, Aerts PC, et al. La leucocidine de Panton-Valentine, une toxine staphylococcique, cible les récepteurs C5a humains. Cell Host Microbe. 15 mai 2013 ; 13(5) : 584-94. Publication électronique du 21 mai 2013.
10. Hofstee, Marloes I., Claudia Siverino, Motoo Saito, Himanshu Meghwani, James Tapia-Dean, Samson Arveladze, Maria Hildebrand, et al. « La leucocidine de Panton-Valentine du Staphylococcus aureus aggrave l'ostéomyélite aiguë associée à un implant chez des souris BRGSF humanisées. » JBMR Plus 8, n° 2 (15 février 2024).
11. Labarthe, Laura, Soledad Henriquez, Olivier Lambotte, James P. Di Santo, Roger Le Grand, Françoise Pflumio, Marie-Laure Arcangeli, Nicolas Legrand et Christine Bourgeois. « Frontline Science : les profils des marqueurs d’épuisement et de sénescence sur les lymphocytes T humains chez les souris humanisées BRGSF-A2 ressemblent à ceux observés dans les échantillons humains. » Journal of Leukocyte Biology 107, n° 1 (01/01/2020) : 27-42.