Définir le terme « humanisé » : deux modèles murins contribuant à la mise au point d’immunothérapies anticancéreuses

Les chiffres officiels indiquent que nous sommes en train de gagner la bataille contre le cancer : les taux de mortalité, corrigés en fonction du vieillissement de la population, ont baissé de 17 % entre 1990 et 2016 et continuent de diminuer. Certains attribuent cette baisse de la prévalence du cancer à un dépistage plus précoce, d’autres à l’amélioration des traitements.¹ Ce qui est certain, c’est que ces dernières décennies ont vu un essor significatif des approches immunothérapeutiques, qui ont considérablement contribué à l’amélioration des taux de survie pour plusieurs types de cancer. Par exemple, les patients atteints de certains cancers solides et de tumeurs hématologiques malignes, dont l’issue était autrefois invariablement fatale, peuvent désormais être traités par des médicaments d’immunothérapie (par exemple, l’ipilimumab, le nivolumab) ou par une thérapie par cellules T CAR, et bénéficier de rémissions durables^.²,³

Ces avancées majeures sont principalement dues à la mise au point de modèles précliniques sophistiqués qui reflètent mieux la réalité humaine et aident ainsi les scientifiques à améliorer la conception des essais cliniques en immunothérapie anticancéreuse. Parmi ceux-ci figurent les souris dotées d’un système immunitaire humain (HIS) et celles dotées de points de contrôle immunitaires humanisés (ICP).^⁴⁻⁶

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Bien que ces deux modèles soient tous deux humanisés, leur conception diffère. Les souris HIS sont des souris immunodéprimées auxquelles ont été greffés des composants cellulaires et moléculaires humains afin de leur conférer un système immunitaire humain : lorsqu’on leur greffe des tumeurs d’origine humaine, elles constituent des outils précieux pour étudier et prédire in vivo les réponses immunitaires induites par un traitement.^⁶⁻⁸

Les modèles ICP humanisés sont génétiquement modifiés par la technique du « knock-in » au niveau de loci spécifiques, ce qui entraîne le remplacement de la protéine murine par son équivalent humain. Ils préservent ainsi l’interaction cible-ligand ainsi que la communication moléculaire et cellulaire entre les cellules stromales et les cellules cancéreuses. C'est pourquoi, en particulier lorsqu'elles reçoivent une injection de lignées cellulaires tumorales ICP humanisées issues d'un fond génétique identique (c'est-à-dire des modèles syngéniques), les souris ICP humanisées fournissent des informations importantes sur le processus de métastase, ainsi que sur l'efficacité des traitements mono-thérapeutiques et combinés ciblant les ICP humaines.⁹

Les souris HIS et ICP constituent donc des modèles complémentaires, car, lorsqu'elles sont utilisées conjointement, elles permettent non seulement d'évaluer l'efficacité et la sécurité des immunothérapies, mais aussi de déterminer la réponse immunitaire induite par le traitement.

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Références :

1. Max Roser, Ritchie H. Taux de survie au cancer. Consulté le 24 septembre 2020. https://ourworldindata.org/cancer
2. Barbari C, Fontaine T, Parajuli P, et al. Immunothérapies et stratégies combinées en immuno-oncologie. IJMS. 2020 ; 21(14) : 5009. doi : 10.3390/ijms21145009
3. Holstein SA, Lunning MA. La thérapie par cellules T CAR dans les hémopathies malignes : un parcours en cours. Clin Pharmacol Ther. 2020 ; 107(1) : 112-122. doi : 10.1002/cpt.1674
4. Bedognetti D, Ceccarelli M, Galluzzi L, et al. Vers une vision globale de la réactivité immunitaire face au cancer : synthèse de l'atelier de la SITC. J Immunother Cancer.2019 ; 7(1) : 131. doi : 10.1186/s40425-019-0602-4
5. Yip H, Haupt C, Maresh G, Zhang X, Li L. Souris humanisées pour le blocage des points de contrôle immunitaires dans les tumeurs solides humaines. Am J Clin Exp Urol. 2019 ; 7(5) : 313-320.
6. Simpson JA, Brown ME. Rendre les souris HIS plus proches de l'être humain. J Leukoc Biol. 2020 ; 107(1) : 9-10. doi : 10.1002/JLB.5CE1019-262R
7. Lopez-Lastra S, Masse-Ranson G, Fiquet O, et al. Une interaction fonctionnelle avec les cellules dendritiques favorise l'homéostasie des lymphocytes intraépithéliaux (ILC) chez la souris humanisée. Blood Advances. 2017 ; 1(10) : 601-614. doi : 10.1182/bloodadvances.2017004358
8. Legrand N, Huntington ND, Nagasawa M, et al. L'interaction fonctionnelle entre CD47 et la protéine régulatrice de signal alpha (SIRPα) est nécessaire à l'homéostasie optimale des lymphocytes T et des cellules tueuses naturelles (NK) humaines in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 ; 108(32) : 13224-13229. doi:10.1073/pnas.1101398108
9. Plava J, Cihova M, Burikova M, Matuskova M, Kucerova L, Miklikova S. Progrès récents dans la compréhension de la chimiorésistance induite par le stroma tumoral dans le cancer du sein. Mol Cancer. 2019 ; 18(1) : 67. doi : 10.1186/s12943-019-0960-z