Favoriser le développement d'immunothérapies combinées PD-1/PD-L1 de nouvelle génération grâce à des modèles humanisés avancés

La voie de signalisation PD-1 : un régulateur central des réponses immunitaires

L'axe PD-1/PD-L1 est devenu l'une des cibles thérapeutiques les plus influentes de l'immuno-oncologie moderne. Depuis le succès clinique des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), le blocage de la voie de signalisation PD-1 a transformé le paysage thérapeutique de nombreuses tumeurs malignes, notamment le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome rénal et plusieurs cancers hématologiques. Néanmoins, malgré des bénéfices cliniques sans précédent chez certains patients, une proportion importante d’entre eux ne répond pas au traitement ou finit par développer une résistance, ce qui souligne le besoin urgent de nouvelles stratégies d’association et de modèles précliniques prédictifs pour les tester.

La protéine de mort programmée 1 (PD-1, CD279) est un récepteur inhibiteur exprimé principalement sur les lymphocytes T activés, mais également sur les lymphocytes B, les cellules NK et d’autres populations immunitaires. La liaison du PD-1 à ses ligands PD-L1 ou PD-L2 atténue la signalisation du récepteur des lymphocytes T, limite la production de cytokines, réduit l’activité cytotoxique et favorise la tolérance immunitaire (Chen et al., 2023 ; Lin et al., 2024). Bien que cette voie soit essentielle pour prévenir une activation immunitaire excessive et maintenir la tolérance périphérique, les tumeurs exploitent fréquemment la signalisation du PD-1 pour échapper à la surveillance immunitaire en régulant à la hausse l’expression du PD-L1 au sein du microenvironnement tumoral (Han et al., 2020 ; Lin et al., 2024). En conséquence, le blocage du PD-1 ou du PD-L1 peut restaurer l’immunité antitumorale et générer des réponses durables chez un sous-groupe de patients.

Surmonter les limites de la monothérapie par PD-1

Malgré l’impact clinique remarquable du blocage du PD-1, les monothérapies se heurtent souvent à des limites importantes. Une résistance primaire touche de nombreux types de tumeurs, tandis qu’une résistance acquise se développe chez une fraction significative des patients ayant initialement répondu au traitement. Parmi les mécanismes impliqués, on peut citer une altération de la présentation des antigènes, l’exclusion des lymphocytes effecteurs, la présence de populations myéloïdes immunosuppressives, l’expansion des lymphocytes T régulateurs et l’activation de voies inhibitrices alternatives telles que le CTLA-4, le LAG-3, le TIM-3 et le TIGIT (Bernardo et al., 2021 ; Shi et al., 2022). De plus, les événements indésirables d’origine immunitaire peuvent limiter l’intensité du traitement et l’éligibilité des patients (Chen et al., 2023). Ces défis ont stimulé le développement rapide d’approches combinées conçues pour surmonter la résistance et élargir le bénéfice clinique.

Les stratégies combinées actuelles vont bien au-delà du blocage traditionnel des points de contrôle. L’une des principales stratégies consiste à associer des inhibiteurs du PD-1 à d’autres modulateurs des points de contrôle immunitaires, tels que les antagonistes du CTLA-4, du LAG-3, du TIM-3, du TIGIT et du VISTA, afin de contrecarrer les voies inhibitrices compensatoires qui apparaissent au cours du traitement et contribuent au dysfonctionnement des lymphocytes T et à la résistance thérapeutique (Tawbi et al., 2022 ; Andrews et al., 2019). Des agonistes co-stimulateurs ciblant des récepteurs tels que ICOS, OX40, CD137 (4-1BB) et GITR ont été étudiés afin de renforcer la prolifération, la survie et la fonction effectrice des lymphocytes T au sein du microenvironnement tumoral (Burgueno-Bucio et al., 2021). Au-delà de la modulation des points de contrôle, les thérapies à base de cytokines visent à remodeler l’immunité antitumorale en favorisant l’activation et la persistance des lymphocytes effecteurs (Chen et Mellman, 2017 ; Waldmann, 2018 ; Murer et al., 2025; Cohen et al., SITC 2024). De même, les approches ciblant les cellules myéloïdes, notamment les macrophages suppressifs et les cellules suppressives dérivées des myéloïdes, visent à inverser l’exclusion immunitaire et à améliorer la réactivité aux inhibiteurs de points de contrôle (Mantovani et al., 2017).

Les activateurs de lymphocytes T (TCE) se sont imposés comme une autre classe particulièrement prometteuse d’agents pouvant être associés à d’autres traitements. L’association des TCE à un blocage du PD-1 pourrait permettre d’augmenter l’activité des lymphocytes T spécifiques de la tumeur tout en prévenant l’épuisement qui survient généralement à la suite d’une activation prolongée des lymphocytes T (Upadhyay et al., 2021). Dans l’ensemble, ces approches visent à s’attaquer aux mécanismes multifactoriels de résistance qui limitent l’efficacité de la monothérapie anti-PD-1. Cependant, l’évaluation de ces traitements de plus en plus sophistiqués et souvent spécifiques à l’être humain nécessite des modèles in vivo pertinents sur le plan translationnel, capables de reproduire la liaison aux cibles humaines tout en préservant l’intégrité des réponses immunitaires.

Une gamme de modèles PD-1 humanisés destinés à l'immunothérapie combinée

Les modèles murins traditionnels ne permettent souvent pas de relever ce défi, car de nombreux anticorps thérapeutiques ne présentent pas de réaction croisée avec les protéines murines. Par conséquent, les modèles murins humanisés sont devenus des outils indispensables pour le développement de l’immunothérapie. En remplaçant les cibles murines par leurs équivalents humains, ces modèles permettent l'évaluation pharmacologique d'anticorps cliniquement pertinents chez des animaux immunocompétents, tout en préservant la complexité des interactions entre la tumeur et le système immunitaire (Barham et al., 2023 ; De La Rochere et al., 2026). Ces modèles fournissent des informations essentielles sur l'efficacité, le mécanisme d'action, l'identification des biomarqueurs et la sécurité avant le passage à la phase clinique.

Par conséquent, les modèles humanisés PD-1 sont devenus des outils très prisés. Pour répondre à cette demande, genOway a développé un portefeuille complet de modèles PD-1 humanisés, spécialement conçus pour soutenir le développement d’immunothérapies de nouvelle génération et de stratégies combinées, tout en fournissant des données fiables générées par des sociétés biopharmaceutiques de premier plan. Le modèle murin de base genO-hPD-1 permet l’évaluation directe des traitements ciblant le PD-1 humain, notamment des anticorps validés cliniquement, tels que le pembrolizumab et le nivolumab (Avrustkaya et al., AACR 2029; Metzger et al., AACR 2023), ainsi que des modalités thérapeutiques innovantes (Murer et al., 2025). Ce modèle s’est révélé très utile dans les études sur les tumeurs syngéniques et dans l’évaluation des traitements combinés. Pour le double blocage des points de contrôle, des modèles tels que genO-hPD-1/hCTLA-4 ont été exploités par AstraZeneca, qui a démontré que le MEDI5752, un anticorps bispécifique monovalent ciblant PD-1 et CTLA-4, cible préférentiellement les lymphocytes T ^PD-1+ et renforce le blocage de CTLA-4, ce qui conduit à une efficacité antitumorale supérieure avec une toxicité potentiellement réduite par rapport à la thérapie combinée (Dovedi et al., 2021). De plus, des modèles tels que genO-hPD-1/hLAG-3 (Weber et al., 2026), genO-hPD-1/hTIM-3 (Rohrberg et al., 2026), genO-hPD-1/hPD-L1 et genO-hPD-1/hVISTA permettent également d’évaluer des traitements ciblant des voies inhibitrices complémentaires impliquées dans l’épuisement des lymphocytes T et la résistance au blocage du PD-1. En ce qui concerne les approches d’activation immunitaire, les modèles genO-hPD-1/hICOS et genO-hPD-1/hGITR/hGITRL permettent d’évaluer des traitements agonistes conçus pour renforcer les réponses des lymphocytes T effecteurs et moduler l’activité des lymphocytes T régulateurs. AbbVie a démontré l’utilité de cette approche en montrant qu’un agoniste bispécifique anti-PD-1–GITR-L induit efficacement l’activation des lymphocytes T et l’inhibition de la croissance tumorale grâce à un regroupement optimisé des molécules GITR, offrant ainsi une stratégie prometteuse pour l’immunothérapie anticancéreuse (Chan et al., 2022). Enfin, le modèle genO-panhCD3/hPD-1 permet d’évaluer les « T-cell engagers » (TCE) et d’autres thérapies de redirection des cellules immunitaires basées sur le CD3, utilisées en association avec un blocage du PD-1. De plus, le modèle genO-BRGSF-HIS, un modèle murin doté d’un compartiment fonctionnel de cellules myéloïdes et lymphoïdes humaines, permet également de tester de nouvelles thérapies basées sur le PD-1. Cela a récemment été démontré par Teva Pharmaceuticals, qui a utilisé ce modèle pour mettre en évidence la capacité d’une nouvelle protéine de fusion PD-1/IL-2 à reprogrammer le microenvironnement tumoral en augmentant la prolifération et l’infiltration des lymphocytes T et en réduisant leur épuisement (Cohen et al., SITC 2024).

Alors que le domaine de l’immuno-oncologie ne cesse d’évoluer, la réussite du développement préclinique ne se limite plus à la simple démonstration de l’efficacité antitumorale. Une attention croissante est accordée à des facteurs tels que les fonctions effectrices médiées par la région Fc, la liaison à la cible, la pharmacocinétique et la durabilité du traitement, qui peuvent tous influencer de manière significative les résultats cliniques. Étant donné que la région Fc des anticorps ciblant le PD-1 utilisés en immuno-oncologie (IO) est souvent inactivée ou modifiée pour présenter une faible affinité pour le FcγR afin d’éviter la déplétion des cellules cibles, un modèle murin permettant d’évaluer les deux régions de l’anticorps serait précieux. Pour y parvenir, le modèle genO-hPD-1/hFcγR a été généré en combinant deux modèles largement validés, genO-hPD-1 et genO-hFcγR (Van Damme et al., 2026).

Les traitements ciblant le PD-1 au-delà du cancer

Le succès des traitements ciblant le PD-1 en immuno-oncologie a ouvert la voie à leur utilisation dans le traitement des maladies auto-immunes, car la voie de signalisation du PD-1 joue également un rôle central dans la régulation de l’inflammation et de l’auto-immunité. Cette voie contribue à l’homéostasie immunitaire en inhibant les réponses des lymphocytes T autoréactifs et en favorisant la fonction des lymphocytes T régulateurs (Francisco et al., 2010 ; Chen et al., 2023). Un dérèglement de la voie de signalisation PD-1 a été impliqué dans des troubles tels que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, le diabète de type 1 et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (Dai et al., 2014 ; Liu et al., 2026). Les agonistes du PD-1 apparaissent comme des traitements prometteurs pour les maladies auto-immunes, illustrant le large potentiel thérapeutique de cette voie dans de nombreuses affections à médiation immunitaire (Helou et al., 2023; Zhong et al., 2026).

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Références

• Avrustkaya et al. (2019), affiche présentée lors du congrès de l'AACR. Validation de souris humanisées présentant une mutation knock-in du gène PD-1 en tant que nouveau modèle permettant d'évaluer des traitements ciblant spécifiquement le PD-1 humain.
• Barham W, Hsu M, Liu X, et al. (2023). Un nouveau modèle murin humanisé PD-1/PD-L1 permet une comparaison directe de l’immunité antitumorale induite par les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 approuvés par la FDA. ImmunoHorizons, 7, 125-139. doi:10.4049/immunohorizons.2200054
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• Dai S, Jia R, Zhang X, et al. (2014). La voie PD-1/PD-Ls et les maladies auto-immunes. Cellular Immunology, 290, 72-79. doi:10.1016/j.cellimm.2014.05.006
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• Zhong J, Song R, Kerrouche N, et al. (2026). Comprendre le potentiel thérapeutique de l'agonisme du PD-1 dans les troubles inflammatoires et auto-immuns. BioDrugs, 40, 567-580. doi:10.1007/s40259-026-00785-x

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