Mise au point d'un nouveau radiotraceur spécifique à la protéine hSIRPα pour l'imagerie TEP non invasive, à l'aide de la souris doublement humanisée genO-hCD47/hSIRPα de genOway et de la lignée cellulaire genO-MC38-hPD-L1-hCD47-LZ

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Wagner et al. D'une pierre deux coups : les nanocorps SIRPα humains pour la modulation fonctionnelle et l'imagerie in vivo des cellules myéloïdes. Front Immunol, 2023

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L'expression élevée de la protéine CD47 (« ne me mangez pas ») par les cellules tumorales et la liaison qui s'ensuit à la protéine SIRPα des macrophages sont associées à une échappement immunitaire, ce qui fait de l'axe CD47/SIRPα une cible prometteuse dans le domaine des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI)^¹⁻².

L'efficacité de l'ICI peut être encore améliorée grâce au développement de nouvelles méthodes de détection des biomarqueurs, permettant de mieux prédire et suivre la réponse des patients au traitement. À cet égard, le développement de l'imagerie TEP, une méthode non invasive utilisant des radiotraceurs, constitue une approche prometteuse.

Dans cet article, nos collaborateurs de l’université de Tübingen ont travaillé au développement de nanocorps (Nb) ciblant^l’axe CD47/SIRPα^humain³. Comme indiqué précédemment, la petite taille et la structure des Nb leur confèrent une meilleure capacité de pénétration tumorale et une plus grande sécurité, ce qui les rend adaptés à la fois comme radiotraceurs pour l’imagerie TEP et comme^composés thérapeutiques⁴. Les auteurs ont mis au point un nanocorps_{64Cu-hSIRPα-S36K>R}. Ce nanocorps se lie sélectivement à la protéine SIRPα humaine sans bloquer son interaction avec le CD47, ce qui le rend inerte et en fait donc un candidat pour une utilisation future en imagerie.

Des souris genO-hCD47/hSIRPα doublement humanisées de genOway et des souris WT ont été inoculées avec la lignée cellulaire genO-MC38-hPD-L1-hCD47-Luciferase-Zsgreen (genOway). Une fois la tumeur captée, les souris ont reçu une injection de_{64Cu-hSIRPα-S36K>R}, puis une imagerie par TEP a été réalisée (voir figure)._{Le 64Cu-hSIRPα-S36K>R} a permis d’évaluer efficacement la biodistribution des cellules SIRPα+ dans le microenvironnement tumoral (TME) et dans les organes riches en cellules myéloïdes des souris humanisées (rate, os, foie, sang et glandes salivaires) jusqu’à 6 heures. En revanche, une clairance rapide du traceur a été observée dans le sang et la tumeur des souris WT témoins.

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En raison de l'expression physiologique du CD47 humain et du SIRPα humain, le modèle de souris doublement humanisé constitue un outil efficace pour évaluer la biodistribution des composés ciblant l'une de ces protéines. Des études supplémentaires utilisant des souris genO-hCD47/hSIRPα et la lignée cellulaire genO-MC38-hPD-L1-hCD47-Luciferase-ZsGreen sont en cours afin d'évaluer l'efficacité de composés candidats à induire une inhibition de la croissance tumorale.

Le modèle murin doublement humanisé genO-hCD47/hSIRPα et la lignée cellulaire genO-MC38-hPD-L1-hCD47-LZ sont disponibles chez genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l'immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

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‍Références :

1. Jia X et al. La voie CD47/SIRPα intervient dans l'échappement immunitaire du cancer et l'immunothérapie. Int J Biol Sci, 2021
2. Duijn et al. L’axe CD47/SIRPα : un pont entre l’immunité innée et l’immunité adaptative. J Immunotherap. of Cancer, 2020
3. Wagner et al. Faire d’une pierre deux coups : les nanocorps SIRPα humains pour la modulation fonctionnelle et l’imagerie in vivo des cellules myéloïdes. Front Immunol, 2023
4. Yang et Shah. Les nanocorps : la prochaine génération de diagnostics et de traitements contre le cancer. Front Immunol, 2020