Surmonter les obstacles de traduction spécifiques à chaque espèce lors de l'évaluation de médicaments exploitant le potentiel de la voie cGAS-STING

La voie cGAS-STING (GMP-AMP synthase et stimulateur des gènes de l’interféron) s’est imposée comme une pierre angulaire de la détection immunitaire innée, reliant la détection de l’ADN cytosolique à la production d’interféron de type I (IFN-I) et de cytokines pro-inflammatoires. L'activation de cette voie façonne à la fois les réponses immunitaires innées et adaptatives (Chen et al., 2016 ; Hopfner & Hornung, 2020). Cela explique pourquoi la dérégulation de l'axe cGAS-STING est impliquée dans de nombreux domaines thérapeutiques, de l'oncologie à l'auto-immunité en passant par les maladies infectieuses.

Dans le cancer, l’activation de la voie cGAS-STING au sein du microenvironnement tumoral favorise l’activation des cellules dendritiques, le « cross-priming » des antigènes tumoraux et l’infiltration de lymphocytes T cytotoxiques, permettant ainsi une immunité antitumorale efficace (Corrales et al., 2015 ; Woo et al., 2014). Ces découvertes ont stimulé le développement d’agonistes de STING, soit en monothérapie, soit en association avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, notamment pour transformer les tumeurs « froides » en tumeurs immunologiquement réactives. À l’inverse, une activation chronique ou inappropriée de la voie de signalisation cGAS-STING a été impliquée dans des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires telles que le lupus érythémateux disséminé et la vasculopathie associée à STING d’apparition infantile (SAVI), dans lesquelles une signalisation excessive de l’interféron de type I entraîne des lésions tissulaires (Motwani et al., 2019 ; Thim-Uam et al., 2020). Ensemble, ces observations mettent en évidence le double potentiel thérapeutique de cette voie : son activation dans le cancer et son inhibition dans l’auto-immunité.

Les différences spécifiques à chaque espèce : un obstacle à la transposition clinique

Cependant, la transposition clinique des thérapies ciblant les protéines cGAS et STING s’est avérée difficile, en grande partie en raison des différences marquées, spécifiques à chaque espèce, entre les protéines cGAS et STING de la souris et celles de l’humain. Plusieurs agonistes et antagonistes à petites molécules présentent des profils d’activité divergents d’une espèce à l’autre. L’une des différences interespèces les plus significatives réside dans la sélectivité des ligands de STING. La protéine STING murine réagit de manière unique à plusieurs agonistes synthétiques à petites molécules, notamment le DMXAA (ASA404), qui a démontré une forte activité antitumorale dans des modèles murins mais a échoué lors d’essais cliniques chez l’homme. Cet échec a par la suite été attribué à l’incapacité du DMXAA à activer la protéine STING humaine, alors qu’il se lie directement à la protéine STING murine (Conlon et al., 2013). Ces différences limitent la valeur prédictive des modèles murins conventionnels et soulignent la nécessité de disposer de systèmes in vivo humanisés et immunocompétents qui reproduisent fidèlement la biologie du complexe cGAS-STING humain tout en préservant intacte l’interaction immunitaire.

Des modèles murins humanisés pour combler le fossé entre la recherche fondamentale et l'application clinique concernant le complexe cGAS-STING

Pour combler cette lacune translationnelle, genOway a développé un portefeuille de modèles murins cGAS-STING humanisés spécifiques à chaque cible, basés sur des stratégies de knock-in précises. La souris genO-hSTING exprime la protéine STING humaine sous régulation physiologique dans un contexte par ailleurs pleinement immunocompétent, ce qui permet l’évaluation in vivo d’agonistes et d’antagonistes de la STING spécifiques à l’humain tout en évitant les interférences liées à la signalisation murine de la STING. En complément de ce modèle, le modèle genO-hcGAS exprime une protéine cGAS humanisée, ce qui permet d’évaluer directement in vivo les composés ciblant l’activité de la protéine cGAS humaine et les réponses en aval liées à l’interféron. genOway a également intégré ces deux cibles humaines dans le modèle doublement humanisé genO-hcGAS/hSTING, qui remplace l’ensemble de l’axe cGAS-STING murin par ses homologues humains tout en conservant la composition et la fonction normales des cellules immunitaires. De plus, le modèle murin genO-BRGSF-HIS, qui possède un système immunitaire de type humain et développe des compartiments lymphoïdes et myéloïdes humains fonctionnels, constitue également un outil utile pour l’étude des traitements ciblant cette voie, comme cela a déjà été démontré (Martin et al., 2025 ; Ren et al., 2025).

Ces modèles offrent une plateforme unique pour étudier l'intégralité de la cascade de signalisation cGAS-STING chez l'homme dans le cadre du cancer, de l'auto-immunité, de l'inflammation et des maladies infectieuses, permettant ainsi de réaliser des évaluations rigoureuses de l'efficacité, du mécanisme d'action et de la sécurité des candidats-médicaments spécifiques à l'être humain.

En conclusion, alors que la voie cGAS-STING s'impose de plus en plus comme une cible thérapeutique dans divers domaines thérapeutiques, il est essentiel de disposer de modèles précliniques prédictifs pour garantir le succès de la transposition clinique. Alliant humanisation précise, expression physiologique et immunocompétence, les modèles murins cGAS-STING de genOway offrent aux chercheurs des outils précieux pour surmonter les barrières entre les espèces et accélérer le développement de modulateurs de l'immunité innée de nouvelle génération.

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Références

• Chen, Q., Sun, L. et Chen, Z. J. (2016). Régulation et fonction de la voie cGAS-STING impliquée dans la détection de l'ADN cytosolique. Nature Immunology, 17, 1142-1149.
• Corrales, L., et al. (2015). L'activation directe de STING dans le microenvironnement tumoral entraîne une régression tumorale puissante et systémique ainsi qu'une réponse immunitaire. Cell Reports, 11, 1018–1030.
• Conlon, J., et al. (2013). La protéine STING de souris, mais pas celle de l’homme, se lie à l’agent perturbateur vasculaire « acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique » et transmet un signal en réponse à celui-ci. The Journal of Immunology, 190, 5216–5225.
• Hopfner, K. P., & Hornung, V. (2020). Mécanismes moléculaires et fonctions cellulaires de la voie de signalisation cGAS–STING. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 21, 501–521.
• Martin, G., et al. (2025). Recrutement de cellules myéloïdes et lymphoïdes dépendant de la tumeur chez les souris genO-BRGSF-HIS : un nouvel outil pour l'évaluation des immunothérapies. Frontiers in Immunology, 16:1624724.
• Motwani, M., Pesiridis, S. et Fitzgerald, K. A. (2019). La détection de l’ADN par la voie cGAS-STING chez l’individu sain et malade. Nature Reviews Genetics, 20, 657–674.
• Ren, M. et al. (2025). La voie de signalisation cGAS-STING dans le microenvironnement tumoral induit l'activation des cellules myéloïdes et favorise l'immunité antitumorale à médiation cellulaire T. Cancer Biology & Therapy, 26(1) : 2585562
• Sun, L., et al. (2013). La synthase cyclique GMP-AMP est un capteur cytosolique d'ADN qui active la voie de l'interféron de type I. Science, 339, 786–791.
• Thim-Uam, A., et al. (2020). STING intervient dans le lupus par l'activation de la maturation des cellules dendritiques conventionnelles et de la différenciation des cellules dendritiques plasmacytoïdes. iScience, 23(9):101530.
• Woo, S. R., et al. (2014). La détection cytosolique de l’ADN dépendante de STING intervient dans la reconnaissance immunitaire innée des tumeurs immunogènes. Immunity, 41, 830–842.

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