Le rôle de la voie cGAS-STING dans l'activation des cellules myéloïdes pour restaurer l'activité antitumorale

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Ren et al. La voie de signalisation cGAS-STING dans le microenvironnement tumoral induit l'activation des cellules myéloïdes et favorise l'immunité antitumorale à médiation cellulaire T, Cancer Biology & Therapy, 2025

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La voie cGAS-STING s'est imposée comme un capteur clé de l'immunité innée qui fait le lien entre l'immunité innée et l'immunité adaptative en favorisant les réponses à l'interféron de type I (IFN) (Sun et al. 2013 ; Wu et al. 2013 ; Chen et al. 2016 ). Son activation au sein du microenvironnement tumoral (TME) permet de surmonter l’exclusion immunitaire, un phénomène par lequel les lymphocytes T cytotoxiques ne parviennent pas à pénétrer dans le tissu tumoral et restent confinés au stroma environnant, ce qui limite leur activité antitumorale. Cette barrière constitue un obstacle majeur à l’efficacité de l’immunothérapie dans des cancers tels que l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), caractérisé par un stroma dense et une immunosuppression profonde (Karamitopoulou 2019). Bien que les agonistes de STING se soient révélés prometteurs dans les modèles précliniques, leur transposition clinique reste difficile en raison de leur toxicité systémique (Amouzegar et al. 2021). Comprendre les conséquences cellulaires et moléculaires de l’activation de STING dans le TME pourrait donc aider à concevoir des stratégies qui maximisent l’immunité antitumorale tout en minimisant les effets indésirables.

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L'agonisme STING reprogramme le microenvironnement tumoral

Partant de ce raisonnement et afin d’étudier l’impact de l’activation de STING dans un contexte tumoral, Ren et al. (2025, *Cancer Biology & Therapy*) ont utilisé un modèle syngénique de PDAC (souris IFNβ⁺/△β-luc B6 implantées avec des cellules tumorales KPC) associé à la transcriptomique unicellulaire. Le traitement par l’EXAC01, un agoniste de STING à base de pyrazole, a retardé la croissance tumorale et déclenché de fortes réponses de type I à l’IFN, ainsi qu’une infiltration accrue de cellules dendritiques, de monocytes et de lymphocytes T CD8⁺. L’étude suggère que les cellules myéloïdes (cellules dendritiques, monocytes) sont les principales cellules à répondre à l’activation de STING, stimulant la signalisation de l’IFN et la présentation des antigènes, ce qui favorise à son tour l’activation des lymphocytes T. Dans l’ensemble, ces résultats soulignent la capacité des agonistes de STING à transformer des tumeurs « froides » en environnements inflammatoires et immunoréactifs (Corrales et al. 2015 ; Ager et al. 2021).

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Validation des mécanismes induits par STING dans le contexte du système immunitaire humain

Afin de valider les mécanismes liés à STING identifiés dans des tumeurs murines dans le contexte du système immunitaire humain et de renforcer la pertinence translationnelle de leurs observations, les auteurs se sont tournés vers le modèle murin genO-BRGSF-HIS, greffé avec des cellules souches hématopoïétiques ^hCD34+ et doté d'un système immunitaire humain. Les splénocytes issus de souris genO-BRGSF-HIS traitées par EX-AC01 présentaient une augmentation des marqueurs d’activation (CD69, CD80) et de la sécrétion de cytokines (IFNβ, IP-10) (figure 1), confirmant que l’agonisme de STING peut stimuler les compartiments myéloïdes et lymphoïdes humains, comme cela avait déjà été rapporté (Martin et al. 2025). De plus, cet article confirme une nouvelle fois que ce modèle peut être utilisé pour étudier des thérapies ciblant la voie cGAS/STING (Martin et al. 2025). Grâce à ses compartiments myéloïdes et lymphoïdes fonctionnels, ce modèle offre une plateforme unique pour évaluer les réponses immunitaires spécifiques à l’homme et optimiser les stratégies thérapeutiques, répondant ainsi aux principaux défis de la transposition clinique.

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Références

• Ager, Casey R., Akash Boda, Kimal Rajapakshe, et al. 2021. « Les agonistes STING hautement puissants activent des voies myéloïdes spécifiques pour inverser le privilège immunitaire du cancer du pancréas ». Journal for ImmunoTherapy of Cancer 9 (8) : e003246. https://doi.org/10.1136/jitc-2021-003246.‍
• Amouzegar, Afsaneh, Manoj Chelvanambi, Jessica Filderman, Walter Storkus et Jason Luke. 2021. « Les agonistes STING comme traitements anticancéreux ». Cancers 13 (11) : 2695. https://doi.org/10.3390/cancers13112695.‍
• Chen, Qi, Lijun Sun et Zhijian J. Chen. 2016. « Régulation et fonction de la voie cGAS-STING de détection de l’ADN cytosolique ». Nature Immunology 17 (10) : 1142-1149. https://doi.org/10.1038/ni.3558.‍
• Corrales, Leticia, Laura Hix Glickman, Sarah M. McWhirter, et al. 2015. « L’activation directe de STING dans le microenvironnement tumoral entraîne une régression tumorale puissante et systémique ainsi qu’une immunité ». Cell Reports 11 (7) : 1018–30. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.04.031.‍
• Karamitopoulou, Eva. 2019. « Microenvironnement tumoral du cancer du pancréas : le paysage immunitaire est déterminé par des caractéristiques moléculaires et histopathologiques ». British Journal of Cancer 121 (1) : 5-14. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0479-5.‍
• Martin, Gaëlle H., Siham Hedir, Florent Creusat, et al. 2025. « Recrutement de cellules myéloïdes et lymphoïdes dépendant de la tumeur chez les souris genO-BRGSF-HIS : un nouvel outil pour l'évaluation des immunothérapies ». Frontiers in Immunology 16 (septembre) : 1624724. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1624724.‍
• Ren, Meiqi, Zhichao (Eric) Ai, Yan Zhang, et al. 2025. « La voie de signalisation cGAS-STING dans le microenvironnement tumoral induit l’activation des cellules myéloïdes et favorise l’immunité antitumorale à médiation des lymphocytes T ». Cancer Biology & Therapy 26 (1) : 2585562. https://doi.org/10.1080/15384047.2025.2585562.‍
• Sun, L., J. Wu, F. Du, X. Chen et Z. J. Chen. 2013. « La synthase du GMP-AMP cyclique est un capteur d'ADN cytosolique qui active la voie de l'interféron de type I ».Science 339 (6121) : 786-91. https://doi.org/10.1126/science.1232458.‍
• Wu, J., L. Sun, X. Chen, et al. 2013. « Le GMP-AMP cyclique est un second messager endogène dans la signalisation immunitaire innée induite par l’ADN cytosolique ».Science 339 (6121) : 826-30. https://doi.org/10.1126/science.1229963.