Évaluation préclinique des traitements capables de franchir la barrière hémato-encéphalique : vers des modèles précliniques plus prédictifs

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une interface neurovasculaire hautement spécialisée qui préserve l’homéostasie cérébrale en régulant étroitement les échanges moléculaires entre le sang et le parenchyme. Bien qu’elle soit essentielle à la protection neuronale, cette barrière empêche le passage de la plupart des produits biologiques et de nombreuses petites molécules, ce qui fait de l’administration de médicaments au système nerveux central (SNC) un obstacle majeur dans le domaine des neurothérapies (Sweeney et al., 2019 ; Jones et Shusta, 2007). C’est pourquoi les systèmes de transport endogènes médiés par des récepteurs, tels que le TFRC (CD71/TfR1), le CD98 (Wu et al., 2026) et le pIgR (Song et al., 1994), suscitent un intérêt constant. Parmi ceux-ci, le TFRC se distingue par le fait qu’il est exprimé de manière physiologique sur les cellules endothéliales cérébrales et qu’il favorise naturellement le trafic du fer par le biais d’un transport vésiculaire dépendant de la transferrine (Dufès et al., 2013 ; Hersom et al., 2016).

Le TFRC, une porte d'accès à travers la barrière hémato-encéphalique

S'appuyant sur ses propriétés biologiques, la TFRC est aujourd’hui largement exploitée comme navette moléculaire pour le transport de principes actifs à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). Les anticorps anti-TFRC visent à se lier à la TFRC luminale, à subir une endocytose, puis à être acheminés vers une libération abluminale efficace plutôt que vers une rétention endothéliale ou une dégradation lysosomale (Pardridge et Boado, 2012 ; Bien-Ly et al., 2014). Ce concept de « navette TFRC » a déjà influencé le développement thérapeutique pour les maladies du SNC. Cependant, cette stratégie comporte également des inconvénients majeurs : la compétition avec la transferrine endogène, la capacité limitée des récepteurs, l’expression périphérique de la TFRC sur les réticulocytes et les cellules en prolifération, ainsi que la difficulté persistante à distinguer une véritable délivrance parenchymateuse d’un piégeage endothélial (Moos et Morgan, 2001 ; Hanafy et al., 2021). Ces problèmes sont aggravés par la biologie spécifique à chaque espèce du TFRC, car les épitopes des anticorps, la réactivité croisée et le comportement de trafic peuvent différer considérablement entre les récepteurs de souris et ceux de l’homme, ce qui sape la confiance dans la transposition clinique lorsque des navettes spécifiques à l’homme sont testées uniquement sur des rongeurs de type sauvage (Pardridge et Boado, 2012 ; Stocki et al., 2023).

Le modèle murin humanisé TFRC : un besoin en matière de recherche translationnelle

C’est pourquoi les modèles murins humanisés ne constituent plus un simple avantage, mais une nécessité translationnelle. Ils permettent aux chercheurs d’évaluer si un traitement anti-TFRC spécifique à l’humain se lie au récepteur visé in vivo dans des conditions d’expression physiologiques, reproduit le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique attendu, et atteint une exposition cérébrale mesurable sans artefacts trompeurs liés à des profils de liaison propres aux souris (Georgieva et al., 2020 ; Hanafy et al., 2021). En conséquence, genOway a développé une souris knock-in humanisée TFRC/CD71 (genO-hTFRC), qui permet l’évaluation in vivo de thérapies ciblant le TFRC en oncologie et pour l’administration à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE), et qui est utile pour l’évaluation de la prise cérébrale et des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) de traitements spécifiques à l’humain. Ce modèle comble la lacune majeure créée par les différences spécifiques à l’espèce au niveau du TFRC : en exprimant le hTFRC à des niveaux physiologiques, il fournit un contexte récepteur plus pertinent pour la sélection des candidats, l’ajustement de l’affinité, la réduction des risques liés à la sécurité et les décisions de poursuite ou d’abandon avant de passer à des études sur des espèces supérieures ou à la phase clinique.

Vers une évaluation prédictive de l'efficacité des traitements au niveau de la barrière hémato-encéphalique

Afin d’accroître encore la pertinence de l’évaluation thérapeutique au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BHE), un modèle TFRC humanisé a été développé sur un fond FcγR humanisé (genO-hFcγR) ou sur un fond FcRn humanisé exprimant également l’albumine sérique humaine (genO-hSA/hFcRn). Le modèle genO-hTFRC/hFcγR ainsi obtenu permet une évaluation fiable de la fonction effectrice Fc des anticorps parallèlement au transport à travers la BHE médié par le TFRC humain, tandis que la souris genO-hTFRC/hSA/hFcRn permet une évaluation précise de la demi-vie et du recyclage dans le cerveau.

Dans l'ensemble, le TFRC s'est imposé comme l'un des points d'entrée les plus validés pour l'administration de médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE), mais le succès dépend moins de l'existence du récepteur que d'une conception précise tenant compte de ses propriétés biologiques. Dans ce contexte, les souris humanisées pour le TFRC deviennent des catalyseurs stratégiques plutôt que de simples outils de confirmation : elles permettent d'aligner le transport à travers la BHE, la pharmacologie systémique et la sécurité sur l'hypothèse thérapeutique humaine.

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Références

Bien-Ly, N. et al. Le transport du récepteur de la transferrine (TfR) détermine l'absorption cérébrale des variants d'anticorps à affinité élevée dirigés contre le TfR. Journal of Experimental Medicine 211, 233–244 (2014). https://doi.org/10.1084/jem.20131660

Bratti, M. et al. INA03 : un conjugué anticorps-médicament puissant, compétitif vis-à-vis de la transferrine, ciblant le CD71 pour un traitement plus sûr de la leucémie aiguë. Mol Cancer Ther 1 ; 23 (8) : 1159–1175 (2024). https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-23-0548

Dufès, C., Al Robaian, M. et Somani, S. « La transferrine et le récepteur de la transferrine pour l'administration ciblée d'agents thérapeutiques au cerveau et aux cellules cancéreuses ». Therapeutic Delivery 4, 629–640 (2013). https://doi.org/10.4155/tde.13.21

Georgieva, J.V. et al. Un criblage d’anticorps réalisé à l’aide d’un modèle de barrière hémato-encéphalique basé sur des cellules iPS humaines permet d’identifier des anticorps qui s’accumulent dans le SNC. FASEB Journal 34, 12549–12564 (2020). DOI : 10.1096/fj.202000851R

Hanafy, A.S., Dietrich, D., Fricker, G. et Lamprecht, A. Modèles de barrière hémato-encéphalique : critères de sélection. Advanced Drug Delivery Reviews 176, 113859 (2021). DOI : 10.1016/j.addr.2021.113859

Hersom, M. et al. Expression du récepteur de la transferrine et son rôle dans le transport transendothélial de la transferrine dans des monocouches d’endothélium cérébral en culture. Molecular and Cellular Neuroscience 76, 59–67 (2016). DOI : 10.1016/j.mcn.2016.08.009

Moos, T. et Morgan, E.H. Transport limité de l'anticorps anti-récepteur de la transferrine (OX26) à travers la barrière hémato-encéphalique chez le rat. Journal of Neurochemistry 79, 119–129 (2001). DOI : 10.1046/j.1471-4159.2001.00541.x

Pardridge, W.M. et Boado, R.J. « Reengineering biopharmaceuticals for targeted delivery across the blood-brain barrier ». Methods in Enzymology 503, 269–292 (2012). DOI : 10.1016/B978-0-12-396962-0.00011-2

Song W. et al. Stimulation de la transcytose du récepteur polymérique des immunoglobulines par l'IgA dimérique. Proc Natl Acad Sci U S A. 4;91(1):163-6 (1994). doi: 10.1073/pnas.91.1.163

Sweeney, M.D. et al. La barrière hémato-encéphalique : de la physiologie à la pathologie et inversement. Physiological Reviews 99, 21–78 (2019). DOI : 10.1152/physrev.00050.2017

Wu, W. H., Sivaneri, N., Akin, E. et al. Navettes d’anticorps ciblant le CD98hc pour l’administration dans le système nerveux central, présentant une large réactivité interespèces. Nat. Biomed. Eng (2026). https://doi.org/10.1038/s41551-026-01718-3

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