Pourquoi les immunothérapies anticancéreuses ciblant les lymphocytes T régulateurs nécessitent des modèles humanisés translationnels

Les cellules T régulatrices (Treg) sont des gardiennes essentielles de l’homéostasie immunitaire. Caractérisées par l’expression du facteur de transcription FOXP3, ces cellules T CD4⁺ spécialisées empêchent une activation immunitaire excessive, maintiennent l’autotolérance et protègent les tissus contre les lésions à médiation immunitaire (Sakaguchi et al., 2008 ; Josefowicz et al., 2012). Chez les individus en bonne santé, les Tregs inhibent l’activité des lymphocytes T conventionnels, des cellules dendritiques, des cellules NK et d’autres effecteurs immunitaires par le biais de multiples mécanismes, notamment la sécrétion d’IL-10 et de TGF-β, l’expression de récepteurs inhibiteurs tels que le CTLA-4, la perturbation métabolique et la modulation directe des cellules présentatrices d’antigènes (Vignali et al., 2008 ; Wing & Sakaguchi, 2010). Le rôle physiologique essentiel des Treg est illustré par le syndrome auto-immunitaire grave qui se développe chez les individus et les souris dépourvus de FOXP3 fonctionnel (Sakaguchi et al., 2008).

Bien qu’indispensables au maintien de la tolérance immunitaire, les Treg peuvent s’avérer néfastes dans le cadre du cancer. Les tumeurs exploitent fréquemment les mécanismes physiologiques de tolérance pour échapper à la surveillance immunitaire, ce qui entraîne une accumulation de Treg hautement suppressives au sein du microenvironnement tumoral (TME) (Nishikawa & Sakaguchi, 2010). Dans de nombreuses tumeurs solides, notamment le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de l’ovaire, les cancers gastro-intestinaux et le glioblastome, une infiltration intratumorale accrue de Treg est associée à une immunité antitumorale altérée, à une résistance à l’immunothérapie et à de mauvais résultats cliniques (Shang et al., 2015 ; Plitas & Rudensky, 2020). Ces Tregs infiltrant la tumeur inhibent les réponses des lymphocytes T CD8⁺ cytotoxiques, limitent la présentation des antigènes, inhibent l’activité des cellules NK et contribuent à la mise en place d’une niche immunosuppressive qui favorise la progression tumorale (Tanaka & Sakaguchi, 2017).

Thérapies ciblant les cellules Treg dans le cadre de l'immunothérapie

Ce solide fondement mécanistique a fait de la déplétion ou de l’inhibition fonctionnelle des Treg l’une des stratégies les plus activement poursuivies en immunothérapie anticancéreuse. Des études précliniques ont démontré que le ciblage du CD25, un marqueur connu des Treg, dans le but d’induire une déplétion des Treg, peut restaurer l’immunité antitumorale et favoriser le rejet de la tumeur, en particulier lorsqu’il est associé à des stratégies de vaccination ou au blocage des points de contrôle immunitaires (Shimizu et al., 1999). Sur le plan clinique, les anticorps anti-CTLA-4 tels que l’ipilimumab pourraient exercer une partie de leur efficacité par le biais d’une déplétion des Tregs intratumoraux médiée par la région Fc, en plus de l’inhibition des points de contrôle (Simpson et al., 2013). Plus récemment, l’attention s’est portée sur les marqueurs exprimés de manière préférentielle par les Tregs résidant dans la tumeur, notamment le CCR8, le GITR, le TIGIT, le LAG-3 et le CTLA-4, dans le but de parvenir à une déplétion sélective des Tregs suppressives tout en préservant la tolérance immunitaire systémique. Parmi ces cibles, le CCR8 s’est imposé comme un candidat particulièrement prometteur en raison de son expression préférentielle sur les Tregs infiltrant la tumeur et hautement suppressives, tant chez la souris que chez l’homme, ce qui fait des thérapies ciblant le CCR8 des stratégies de nouvelle génération intéressantes pour la déplétion sélective des Tregs (Wen et al., 2025).

Il est important de noter que les approches ciblant les Treg fonctionnent rarement en tant que traitements autonomes. Elles sont au contraire de plus en plus souvent développées sous forme de stratégies combinées avec des inhibiteurs PD-1/PD-L1, des vaccins anticancéreux, des virus oncolytiques, la radiothérapie ou des thérapies cellulaires adoptives. En supprimant un obstacle immunosuppresseur majeur, la déplétion des Treg peut renforcer la mobilisation des lymphocytes T, améliorer l’infiltration des cellules effectrices dans les tumeurs et accroître la durabilité des réponses antitumorales (Tanaka & Sakaguchi, 2017 ; Plitas & Rudensky, 2020). Cependant, la marge thérapeutique reste étroite. Une déplétion systémique excessive des Treg peut déclencher des événements indésirables d’origine immunitaire, notamment une colite, une dermatite et des endocrinopathies, ce qui souligne la nécessité d’approches hautement sélectives ciblant de manière préférentielle les Treg associées à la tumeur (Wing et al., 2019).

Pourquoi les modèles humanisés translationnels sont-ils indispensables ?

Le développement de traitements visant à réduire le nombre de Treg pose des défis translationnels particuliers. De nombreuses molécules envisagées comme cibles d’immunothérapie présentent des profils d’expression, une biologie des récepteurs, des interactions Fc ou des fonctions immunitaires spécifiques à l’espèce. Par conséquent, les modèles murins conventionnels ne permettent souvent pas de prédire avec précision l’efficacité et la sécurité cliniques. Les anticorps spécifiques à l'homme, conçus pour détruire les Treg par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), par liaison aux récepteurs Fc ou par modulation des points de contrôle, nécessitent des systèmes expérimentaux capables de reproduire à la fois les réponses immunitaires humaines et la biologie des cibles humaines.

Les modèles murins dotés d'une cible humanisée spécifique ou d'un système immunitaire humain (souris HIS) comblent cette lacune majeure en permettant d'évaluer les anticorps thérapeutiques dans le contexte d'un système immunitaire fonctionnel. Ces modèles permettent d'étudier la biologie des cellules T régulatrices (Treg), la liaison à la cible, la déplétion des cellules immunitaires, les réponses cytokiniques, l'activité antitumorale et les risques liés à la sécurité dans un cadre plus pertinent sur le plan clinique.

La plateforme humanisée de genOway dédiée à la recherche sur les cellules T régulatrices (Treg)

genOway a développé une gamme de modèles humanisés, tant spécifiques à une cible que dotés d'un système immunitaire humain, qui permet d'étudier in vivo la biologie des cellules T régulatrices (Treg), la liaison aux cibles et les réponses immunitaires antitumorales.

Ce portefeuille repose sur le modèle genO-BRGSF-HIS, reconstitué à partir de cellules souches hématopoïétiques humaines CD34+, qui développe des compartiments fonctionnels de cellules myéloïdes et lymphoïdes humaines, notamment des monocytes, des cellules dendritiques (DC), des cellules NK, des cellules T γδ et des cellules T régulatrices. Ce modèle permet d’évaluer les réponses immunitaires humaines, de suivre la dynamique des cellules T régulatrices (Treg) et de tester in vivo des stratégies de déplétion, ainsi que d’évaluer la sécurité de ces stratégies (Martin et al., AACR 2026; Martin et al., 2024; Li et al., 2017). Il est important de noter que ce modèle est particulièrement utile pour l’évaluation de la sécurité des thérapies ciblant le CCR8, car celui-ci présente des profils d’expression dépendants de l’espèce. Chez les souris genO-BRGSF-HIS, le CCR8 est exprimé par les Treg naïves dans le sang et la rate, comme observé chez l’homme, tandis que chez les souris knock-in hCCR8/hCCL1, l’expression du CCR8 n’est pas observée dans la rate. Par conséquent, les souris knock-in pourraient sous-estimer les effets sur la sécurité des traitements ciblant le CCR8, et une évaluation bien plus translaționale peut être réalisée à l’aide du modèle genO-BRGSF-HIS.

En complément de cette plateforme, les modèles humanisés CCR8/CCL1, CTLA-4, GITR, LAG-3 et TIGIT de genOway facilitent le développement de traitements ciblant les voies impliquées dans le recrutement des cellules T régulatrices (Treg), leur fonction suppressive et leur déplétion sélective. Ces modèles sont particulièrement pertinents pour l’étude de nouveaux inhibiteurs de points de contrôle et d’anticorps de nouvelle génération conçus pour surmonter l’immunosuppression médiée par les Treg tout en préservant la tolérance immunitaire systémique. En particulier, le modèle doublement humanisé genO-hCCR8/hCCL1 a été conçu pour évaluer les traitements ciblant l’axe CCR8-CCL1, une voie étroitement associée aux Treg suppressives infiltrant les tumeurs et de plus en plus reconnue comme un mécanisme prometteur pour la déplétion sélective des Treg (Wen et al., 2025). De plus, il a été démontré que les anticorps ciblant le hCCR8 entraînaient une inhibition efficace de la croissance tumorale dans ce modèle, ce qui le valide pour l’étude de l’efficacité des thérapies ciblant les Treg (Sônego et al., AACR 2025). Afin de soutenir le développement d’immunothérapies combinées, genOway a également mis au point un modèle triple humanisé genO-hCCR8/hCCL1/hPD-1, qui permet l’évaluation simultanée de la déplétion des Treg médiée par le CCR8 et du blocage du point de contrôle PD-1. Ce modèle offre une plateforme pertinente sur le plan translationnel pour évaluer les mécanismes synergiques potentiels entre le ciblage sélectif des Treg et l’inhibition des points de contrôle immunitaires.

Étant donné que les mécanismes médiés par le Fc sont essentiels à l'activité de nombreux anticorps induisant une déplétion des Treg, les modèles humanisés FcγR de genOway (genO-hFcγR et genO-hCCR8/hCCL1/hFcγR) permettent d’évaluer la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et la phagocytose (ADCP), ainsi que d’autres fonctions effectrices médiées par le Fc, dans un contexte cliniquement pertinent. Le modèle genO-hFcγR permet d’évaluer les fonctions effectrices des anticorps et les stratégies d’ingénierie du Fc à l’aide d’un répertoire de récepteurs FcγR humains, tandis que le modèle genO-hCCR8/hCCL1/hFcγR associe la biologie des cibles humaines à des récepteurs FcγR humains, permettant ainsi une évaluation complète des anticorps anti-CCR8. Cela inclut l’évaluation de la liaison à la cible, de la déplétion des Treg médiée par le Fc et de l’efficacité antitumorale, ce qui rend ce modèle particulièrement précieux pour le développement de traitements de nouvelle génération ciblant le CCR8.

Alors que ces modèles sont principalement conçus pour évaluer la déplétion cellulaire médiée par des anticorps, une autre stratégie visant à éliminer des populations cellulaires spécifiques repose sur les « T-cell engagers », qui redirigent et activent les lymphocytes T contre les cellules exprimant la cible. Afin de soutenir le développement de ces thérapies, genOway a développé le modèle genO-panhCD3. Ce modèle est particulièrement utile pour évaluer l'efficacité et la sécurité des approches basées sur les « T-cell engagers », y compris celles conçues pour déprimer les populations cellulaires immunosuppressives telles que les Tregs. Il est important de noter que ce modèle a déjà été validé pour des stratégies de dépression cellulaire sélective dans le cadre de maladies auto-immunes, démontrant ainsi son utilité pour l'étude des mécanismes thérapeutiques médiés par le CD3 dans de multiples indications (Perico et al., 2024).

Ensemble, ces modèles constituent des outils complémentaires qui permettent aux chercheurs d’étudier la biologie des Treg dans le cadre de multiples modalités thérapeutiques, notamment les anticorps monoclonaux, les anticorps bispécifiques, les activateurs de lymphocytes T et les immunothérapies combinées. Ils permettent notamment d’étudier, d’un point de vue mécanistique, comment la déplétion sélective des Treg peut renforcer l’immunité antitumorale tout en minimisant la toxicité systémique, l’un des principaux défis auxquels sont confrontés les programmes d’immuno-oncologie de nouvelle génération. En combinant la reconstitution du système immunitaire humain et l’humanisation génétique spécifique à une cible, la plateforme de genOway offre un cadre puissant pour faire progresser la prochaine génération d’immunothérapies ciblant les Treg.

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Références

• Josefowicz, S.Z., Lu, L.F. et Rudensky, A.Y. (2012). Cellules T régulatrices : mécanismes de différenciation et de fonction. Annual Review of Immunology, 30, 531-564.
• Li Y, Strick-Marchand H, Lim AI, et al. (2017) Les cellules T régulatrices contrôlent la toxicité dans un modèle humanisé de traitement par l'IL-2. Nat Commun. 2017 ; 8(1) : 1762.
• Martin GH, Gonon A, Martin-Jeantet P, et al. (2024). Les cellules myéloïdes et dendritiques accentuent les caractéristiques du syndrome de libération de cytokines induit par les traitements dans le modèle préclinique humanisé BRGSF-HIS. Front Immunol. 2024 ; 15 : 1357716.
• Martin et al. (2026). Souris genO-BRGSF-HIS : un modèle murin humanisé pour l’évaluation des traitements ciblant les cellules T régulatrices (Treg). Affiche présentée lors du congrès de l'AACR 2026 - https://www.genoway.com/science/publications/poster/genoway-poster-aacr2026-brgsf-his-treg-targeting-therapies
• Nishikawa, H., & Sakaguchi, S. (2010). Les cellules T régulatrices dans l'immunité antitumorale. International Journal of Cancer, 127, 759-767.
• Perico L, Casiraghi F, Sônego F, et al. (2024) Les agents bispécifiques de liaison auto-antigène-lymphocytes T comme immunothérapie ciblée pour la déplétion des lymphocytes B autoréactifs dans les maladies auto-immunes. Front Immunol. 2024 ; 15 : 1335998.
• Plitas, G., & Rudensky, A.Y. (2020). Les cellules T régulatrices dans le cancer. Annual Review of Cancer Biology, 4, 459-477.
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• Simpson, T.R., Li, F., Montalvo-Ortiz, W., et al. (2013). La déplétion, dépendante du domaine Fc, des lymphocytes T régulateurs infiltrant la tumeur contribue à définir l'efficacité du traitement anti-CTLA-4 contre le mélanome. Journal of Experimental Medicine, 210, 1695-1710.
• Sônego et al. (2025). Modèle humanisé genO-hCCR8/hCCL1 pour l’évaluation de l’efficacité des traitements ciblant les molécules CCR8/CCL1. Affiche présentée lors du congrès de l'AACR 2025 – https://www.genoway.com/science/publications/poster/genoway-poster-aacr2025-geno-hccr8-hccl1
• Tanaka, A., & Sakaguchi, S. (2017). Les cellules T régulatrices dans l'immunothérapie anticancéreuse. Cell Research, 27, 109-118.
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• Wing, K., & Sakaguchi, S. (2010). Les cellules T régulatrices assurent un équilibre entre la tolérance de soi et l'auto-immunité. Nature Immunology, 11(1), 7-13.
• Wing, J.B., Tanaka, A. et Sakaguchi, S. (2019). Hétérogénéité et fonction des lymphocytes T régulateurs FOXP3+ chez l'homme dans le cadre de l'auto-immunité et du cancer. Immunity, 50(2), 302-316.