Combler le fossé entre les espèces dans la biologie des récepteurs FcγR pour une évaluation translationnelle des anticorps thérapeutiques dans des modèles murins

Van Damme et al., Cartographie cellulaire interespèces et humanisation des récepteurs Fcγ pour faire progresser la modélisation des anticorps, Science Immunology, 2026

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Les anticorps thérapeutiques dépendent de leur domaine Fc pour se lier aux récepteurs Fcγ (FcγR) et à la protéine FcRn, ce qui détermine leurs fonctions effectrices, leur distribution tissulaire et^{leur demi-vie¹⁻³}. Cependant, les répertoires de FcγR de la souris et du macaque diffèrent considérablement de ceux de l'homme en termes de contenu génétique, de hiérarchie d'affinité, d'expression selon les types cellulaires et^{de polymorphismes²⁻⁴,⁵}. Par conséquent, les modèles murins et de primates non humains (NHP) classiques ne permettent souvent pas de prédire l'efficacité ou la sécurité liées aux FcγR chez l'homme.

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Le Fc, facteur clé pour l'évaluation et l'optimisation des anticorps

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Pour de nombreux traitements à base d’IgG, l’efficacité dépend de l’équilibre entre les récepteurs FcγR activateurs et inhibiteurs, qui détermine l’intensité et l’orientation de la réponse immunitaire, tandis que le FcRn contrôle la persistance des anticorps en régulant le recyclage des IgG et^{leur demi-vie sérique¹⁻³,⁶,⁷}. Cependant, même des altérations subtiles du domaine Fc, telles que des modifications de la glycosylation ou des mutations induites, peuvent perturber profondément ces interactions avec les récepteurs, ce qui pose des défis majeurs pour^{le développement thérapeutique¹³,⁵,⁶}. Ces petites modifications peuvent, de manière imprévisible, augmenter ou diminuer les fonctions effectrices, réduire la liaison aux FcγR nécessaire à des mécanismes tels que l’ADCC ou l’ADCP, ou, à l’inverse, renforcer la liaison à des récepteurs inhibiteurs comme le FcγRIIb, altérant ainsi la puissance thérapeutique. Elles peuvent également influencer les taux de clairance par le biais d’une affinité modifiée pour la FcRn. La compréhension de ces mécanismes est essentielle pour la sélection des doses et les évaluations de sécurité. Par conséquent, pour évaluer de manière fiable leurs anticorps, les chercheurs doivent s’appuyer sur des modèles murins qui reproduisent la biologie des FcγR et de la FcRn humaines.

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Limites des modèles classiques chez la souris et chez les primates non humains

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Des analyses inter-espèces récentes montrent que les humains, les macaques et les souris présentent des différences profondes dans l’expression des FcγR et des FcRn au sein des tissus immunitaires et non immunitaires, avec des divergences en termes de diversité des récepteurs, de réactivité aux cytokines et^{de régulation} transcriptionnelle¹⁰. Les souris ne possèdent pas non plus certains récepteurs humains clés (par exemple, FcγRIIA, FcγRIIIB) et présentent une distribution distincte des FcγRIII/FcγRIIB sur^{les cellules} myéloïdes et^{les lymphocytes B²⁴}. Les primates non humains (NHP) se rapprochent davantage des humains au niveau de leurs sous-classes d’IgG, mais ils présentent tout de même des différences importantes dans l’expression des FcγR, telles que l’absence de FcγRIIIB, ainsi que des polymorphismes, et leur utilisation est limitée par^{des considérations} de coût et d’éthique⁵^,⁸. La biologie spécifique à l’espèce du FcRn affecte en outre le recyclage des IgG et^{la traduction} pharmacocinétique et pharmacodynamique (PK/PD)^⁷⁻⁹. Dans l’ensemble, ces divergences expliquent pourquoi les modèles murins et de primates non humains prédisent souvent de manière erronée les fonctions immunitaires humaines dépendantes du Fc.

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Stratégies actuelles visant à combler le fossé entre la recherche et la pratique clinique

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Pour répondre à ces questions, les chercheurs s'appuient dans un premier temps sur des tests in vitro basés sur des cellules humaines, tels que les lignées de cellules rapporteuses FcγR et les cellules NK, monocytes et macrophages primaires, afin de quantifier les fonctions dépendantes des FcγR (ADCC, ADCP, libération de cytokines)^³,⁶. Ces tests in vitro sont essentiels pour analyser l'activité spécifique des récepteurs, mais ils ne permettent pas de rendre compte de la distribution des IgG dans l'organisme entier ni du recyclage des IgG régulé par la FcRn. Parallèlement, des souris transgéniques exprimant la FcRn humaine ont été développées afin d’améliorer la prédiction pharmacocinétique (PK). Bien que ces modèles simulent plus fidèlement le recyclage des IgG humaines et^{leur persistance} sérique⁸, ils contiennent toujours des FcγR murins, ce qui limite leur utilisation pour prédire l’efficacité ou la sécurité des anticorps dépendantes du Fc. Cela a conduit au développement de souris humanisées pour l’ensemble du répertoire des FcγR, idéalement associées à la FcRn humaine.

Afin de résoudre le problème des différences inter-espèces dans l'expression des récepteurs FcγR, genOway a développé deux nouveaux modèles murins, genO-hFcγR et genO-hFcγR/hFcRn, qui expriment des récepteurs humanisés pleinement fonctionnels (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIIA, FcγRIIIB et hFcRn pour ce dernier) présentant un profil d’expression similaire à celui de l’humain. Afin de reproduire fidèlement la biologie humaine, l’expression des récepteurs a été maintenue sous le contrôle de leurs promoteurs humains, tandis que leurs homologues murins ont été inactivés. Ces modèles ont fait l’objet d’une caractérisation approfondie dans une étude récente menée par Van Damme et ses collègues (Science Immunology), qui ont démontré que ces souris reproduisent la diversité des récepteurs, l’expression par type cellulaire et la modulation induite par les cytokines observées chez l’humain, permettant ainsi une discrimination précise in vivo des^anticorps à Fc modifié10. Grâce à ces caractéristiques, ces modèles distinguent les variants « Fc dead », de type sauvage et à Fc amélioré (figure 1) dans le cadre d’une infection, d’une déplétion des lymphocytes B, de l’activité d’engagement des cellules NK et d’une anaphylaxie dépendante du FcγRIIA, ainsi que pour la modélisation^{des profils} pharmacocinétiques10. Ces résultats démontrent que seuls les modèles reproduisant la biologie des FcγR et FcRn humains permettent le classement translationnel et l’optimisation des anticorps thérapeutiques avant leur entrée en phase clinique.

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Références

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10. Van Damme KFA, et al. Cartographie cellulaire interespèces et humanisation des récepteurs Fcγ pour faire progresser la modélisation des anticorps. Sci. Immunol.11, eady7328 (2026). DOI :10.1126/sciimmunol.ady7328