Évaluation de l'efficacité de l'immunothérapie et études sur les métastases : ce modèle favorise fortement la prise de greffe

Les souris immunodéficientes reconstituées avec un système immunitaire humain (HIS) ont révolutionné la recherche sur le cancer, devenant les modèles de choix pour évaluer les immunothérapies dans les études précliniques. Par rapport aux modèles murins de xénogreffes classiques, les souris HIS présentent plusieurs avantages, notamment la possibilité de cultiver des tumeurs dérivées de patients plus diversifiées et d’étudier l’interaction entre les tumeurs humaines et le système immunitaire. Cependant, malgré la gamme croissante de souris HIS reconstituées disponibles, la définition d’une norme de soins pour le traitement du cancer reste complexe, ce qui illustre le besoin urgent de modèles précliniques HIS fiables qui reproduisent fidèlement l’hétérogénéité de la réponse immunitaire antitumorale observée en clinique.

Par exemple, comme le suggèrent de plus en plus de données, seul un petit nombre de patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif (CSTN) répond aux immunothérapies anti-PD-1 et anti-CTLA-4, Tentler et ses collègues ont étudié la capacité d’un nouveau modulateur de la β-caténine à potentialiser l’efficacité antitumorale de ces deux inhibiteurs de points de contrôle chez des souris BRGS-HIS immunodéficientes reconstituées, greffées avec des xénogreffes de lignées cellulaires de TNBC (CDX).^¹ Capasso et ses collègues ont utilisé le même modèle pour étudier l’efficacité antitumorale des traitements anti-PD-1 sur des xénogreffes de TNBC (CDX) et des xénogreffes de cancer colorectal dérivées de patients (PDX).^² Il est intéressant de noter que les deux groupes ont constaté que les souris BRGS-HIS présentaient des réponses spécifiques à la tumeur et reproductibles, ce qui concorde avec les observations issues des essais cliniques chez l’homme (fig. 1).

Fig. 1) Efficient engraftment of tumor cells for immunotherapy efficacy assessment in BRGS-HIS. A) Anti-PD-1 treatment, nivolumab, has an efficient anti-tumor effect on MDA-MB-231 tumors in reconstituted mice (left), but not in the immunodeficient recipient (right). Immunophenotyping of tumor infiltrates from individual BRGS-HIS mouse untreated (−, black) or treated with nivolumab (+, blue) for 11 or 21 days showed an increase in human T cell (B) and CD8 T cells (C) at D21 upon treatment. An increase in Treg over time was observed in untreated tumors, but abolished in treated mice (D). P-values: *< 0.05, **<0.01. Adapted from Capasso et al. J. immunotherapy cancer 7, 37 (2019).

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Un autre avantage majeur de ces souris réside dans leur capacité à mettre en évidence les interactions dynamiques entre la tumeur, le microenvironnement tumoral (TME) et le système immunitaire humain : cet aspect est essentiel pour étudier, prédire et surmonter les résistances potentielles aux immunothérapies ainsi que leurs effets secondaires dans le cadre d’applications cliniques. En 2021, Marín-Jiménez et ses collègues ont étudié l’infiltration immunitaire chez des souris BRGS-HIS reconstituées, greffées avec une grande variété de tumeurs (par exemple, tumeurs du sein, corticosurrénales, pulmonaires, colorectales, pancréatiques, mélanomes et hémopathies malignes) et traitées par blocage des points de contrôle et/ou d’autres immunothérapies. Il est important de noter qu’ils ont démontré que le microenvironnement tumoral (TME) des souris HIS greffées varie selon le type de tumeur et les traitements combinés, ce qui reflète ce qui est observé chez l’homme^.³ De plus, ils ont constaté que les souris BRGS-HIS reproduisent le TME en termes d’infiltration immunitaire, à l’instar de ce qui avait été observé précédemment avec ce même modèle^.⁴ Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que le modèle BRGS-HIS constitue un outil fiable pour étudier la complexité et l’hétérogénéité du TME, ainsi que son évolution au cours d’un traitement médicamenteux.

Enfin, les souris BRGS-HIS ont été utilisées avec succès pour étudier le développement des métastases. En 2018, Gammelgaard et ses collègues ont démontré que les souris BRGS-HIS développaient systématiquement des tumeurs primaires dont la croissance était quasi synchrone (contrairement à celles observées chez les animaux NSG-HIS), formaient des métastases spontanées (fig. 2A-B) et présentaient des mécanismes d'échappement immunitaire (fig. 2C), tels que le recrutement de Tregs et l'expression de PDL1 par les cellules immunitaires et cancéreuses, à l'instar des patients^.⁴

Fig. 2) Metastases development in BRGS-HIS upon CDX engraftment. Primary tumors from A375 consistently yielded multiple large liver and lung metastases (A, left panel), which was occasionally observed with MDA-MB-231 primary tumors (right panel). Tumors derived from the A375 were largely immune-cell-excluding, whereas tumors derived from the MDA-MB-231 cell line were highly infiltrated by human T cells (B, top). Lung metastases from A375 and MDA-MB-231 were significantly more densely infiltrated by CD45⁺ (B, bottom left), CD3⁺ (not shown) and CD8⁺ (B, bottom right) cells than matched primary tumors, liver metastases and recurrent tumors. MDA-MB-231 tumors presented high-density Treg infiltration (FoxP3⁺), but were absent in healthy parenchyma (C, top). MDA-MB-231 metastases contained higher numbers of PD-L1⁺ cells than cancer cells, indicating PD-L1⁺ immune cell recruitment (C, bottom). P-values: *< 0.05, **<0.01, ****<0.0001. Adapted from Gammelgaard et al. Mol Oncol 12, 1797–1810 (2018).

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Dans l’ensemble, ces résultats démontrent que les souris BRGS-HIS permettent de tester rapidement plusieurs traitements immunothérapeutiques sur des tumeurs issues d’échantillons cliniques uniques. De plus, ce modèle est parfaitement adapté pour évaluer les modifications de l’immunogénicité tumorale à l’aide de différentes cellules cancéreuses et de différents traitements, et pour analyser leurs effets sur la réponse immunitaire humaine à partir des données issues de plusieurs souris, avant le lancement d’essais cliniques. Il est intéressant de noter qu’une autre étude a également montré que ce même modèle préclinique peut servir d’outil prédictif pour l’immunothérapie lorsqu’il est greffé avec une tumeur provenant d’un patient apparié, c’est-à-dire en tant qu’avatar du patient.^⁵

Dans l'ensemble, ces différentes publications montrent que le modèle BRGS-HIS, ainsi que sa version améliorée BRGSF-HIS, favorisent fortement la prise de greffe et constituent donc un modèle optimal pour étudier et prédire les réponses immunitaires humaines aux immunothérapies in vivo.

La souris BRGSF-HIS est disponible chez genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l'immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

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Références :

1. Tentler, J. J. et al. Le RX-5902, un nouveau modulateur de la β-caténine, renforce l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans des modèles précliniques de cancer du sein triple négatif. BMC Cancer 20, 1063 (2020).
2. Capasso, A. et al. Caractérisation des réponses immunitaires à l'immunothérapie anti-PD-1, en monothérapie ou en association, chez des souris humanisées sur le plan hématopoïétique auxquelles ont été implantées des xénogreffes tumorales. J. Immunotherapy Cancer 7, 37 (2019).
3. Marín-Jiménez, J. A. et al. Évaluation de l’immunothérapie anticancéreuse dans un modèle murin doté d’un système immunitaire humain : corrélation entre les réponses au traitement, le chimérisme humain, les variables thérapeutiques et les phénotypes des cellules immunitaires. Front. Immunol. 12, 607282 (2021).
4. Gammelgaard, O. L., Terp, M. G., Preiss, B. et Ditzel, H. J. Évolution du cancer humain dans le contexte d'un système immunitaire humain chez la souris. Mol Oncol 12, 1797–1810 (2018).
5. Lang J, Capasso A, Jordan KR, French JD, Kar A, Bagby SM, Barbee J, Yacob BW, Head LS, Tompkins KD, Freed BM, Somerset H, Clark TJ, Pitts TM, Messersmith WA, Eckhardt SG, Wierman ME, Leong S, Kiseljak-Vassiliades K. Développement d’un modèle murin humanisé de cancer corticosurrénalien pour caractériser les effets de l’anti-PD1 sur le microenvironnement tumoral. J Clin Endocrinol Metab. 1er janvier 2020 ; 105(1) : 26–42.