Évaluation in vivo des molécules de liaison aux lymphocytes T : comment les souris BRGSF-HIS peuvent-elles y contribuer ?

L'immuno-oncologie repose sur une connaissance acquise depuis plusieurs décennies : les tumeurs peuvent échapper au système immunitaire du patient afin de continuer à se développer et à former des métastases. Des immunothérapies ont été mises au point pour tenter d'empêcher les cellules cancéreuses de « tromper » les cellules immunitaires et permettre à ces dernières de riposter. L'une des approches de l'immunothérapie consiste à cibler les points de contrôle immunitaires, également appelés « blocage des ICP », afin d'empêcher les cellules tumorales de tromper le système immunitaire, de sorte que celui-ci puisse finalement les éliminer.‍

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Des « engagers » de lymphocytes T pour acheminer la bonne cellule au bon endroit

Une autre approche consiste à diriger physiquement les cellules immunitaires vers la tumeur en ciblant, à l’aide d’un seul composé, le corécepteur CD3 des lymphocytes T et un antigène spécifique à la tumeur. Ces composés, appelés « T-cell engagers » (TCE), sont utilisés non seulement pour recruter des lymphocytes T vers les tumeurs, mais aussi pour renforcer les mécanismes effecteurs de ces cellules. Il est intéressant de noter que le ciblage supplémentaire du récepteur de costimulation des lymphocytes T CD28 semble renforcer l’activation des lymphocytes T et, par conséquent, accroître l’efficacité des TCE^.¹ Compte tenu du large profil d’expression du CD3 et du CD28, ainsi que des risques inhérents à leur ciblage, il est primordial de disposer de modèles physiologiquement pertinents pour évaluer l’efficacité des TCE, mais aussi leur toxicité. Nous avons déjà démontré l’intérêt des modèles murins génétiquement humanisés pour les récepteurs CD3 et/ou CD28 dans l’évaluation de l’efficacité antitumorale. Bien que ces modèles puissent s’avérer sous-optimaux pour l’évaluation de la sécurité et de la toxicité, il existe une alternative intéressante pour une telle application : le modèle murin BRGSF-HIS reconstitué.‍

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Évaluation des molécules de liaison aux lymphocytes T dans le modèle BRGSF-HIS

Les souris BRGSF-HIS présentent des caractéristiques spécifiques qui leur confèrent une grande polyvalence en tant que modèle préclinique : des compartiments myéloïdes et lymphoïdes fonctionnels, une large fenêtre thérapeutique, une prise de greffe solide des cellules cancéreuses, y compris celles de la LAM, et l'absence de GvHD, pour n'en citer que quelques-unes.

Dans le cadre d'une évaluation de la sécurité, ce modèle a été traité avec un composé anti-CD28 induisant une réponse CRS (fig. 1A),^² et a présenté une sécrétion accrue de cytokines (fig. 1B).

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De même, les souris BRGSF-HIS traitées avec l'anticorps monoclonal anti-CD3 OKT3 (fig. 2A) ont développé un syndrome de libération de cytokines induit, caractérisé par une déplétion des lymphocytes T dans le sang et la rate (non illustré), une perte de poids (fig. 2B) et une augmentation significative de la sécrétion de cytokines (fig. 2C).³ Le syndrome de libération de cytokines induit par l’OKT3 chez les souris BRGSF-HIS est amplifié par le compartiment myéloïde et peut être atténué par le tocilizumab, un anticorps bloquant le récepteur de l’IL-6 (fig. 2C).

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Afin d'évaluer la réponse des souris BRGSF-HIS à un activateur de lymphocytes T, on leur a injecté du blinatumomab, un TCE approuvé par la FDA (fig. 3A). Ce traitement a également entraîné une libération de cytokines (fig. 3B) et une baisse de la température corporelle (fig. 3C) de manière dose-dépendante.

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Le modèle BRGSF-HIS reconstitué peut donc être utilisé pour évaluer la sécurité et la toxicité d'une grande variété de composés, y compris les TCE. Le modèle BRGSF-HIS et les modèles murins génétiquement humanisés sont complémentaires pour évaluer le syndrome de libération de cytokines (CRS) induit par les activateurs de lymphocytes T, en plus de leur efficacité.

Il convient de noter que des modèles murins CD3 et CD28 génétiquement humanisés, ainsi que le modèle BRGSF-HIS, sont disponibles chez genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l'immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

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Références :

1. Zhou S, Liu M, Ren F, Meng X, Yu J. Panorama des molécules bispécifiques ciblant les lymphocytes T dans le traitement du cancer. Biomark Res. 26 mai 2021 ; 9(1) : 38.
2. Ye C, Yang H, Cheng M, Shultz LD, Greiner DL, Brehm MA, Keck JG. Un modèle murin humanisé in vivo à base de PBMC, rapide, sensible et reproductible, permettant de mettre en évidence le syndrome de libération de cytokines lié au traitement. FASEB J. Septembre 2020 ; 34(9) : 12963-12975.
3. https://www.genoway.com/service/em/brgsf-his-aacr-2022-poster.htm