Analyse de la toxicité liée à l'IL-2 à forte dose chez des souris HIS reconstituées

L’immunothérapie, en particulier les inhibiteurs de points de contrôle, constitue un traitement prometteur et efficace pour un large éventail de tumeurs. Elle présente toutefois une limite majeure : l’apparition d’effets indésirables d’origine immunitaire. De même, l’administration d’IL-2 à forte dose (HDIL2) est utilisée depuis près de 25 ans pour traiter les patients atteints de mélanome et de carcinome métastatiques à un stade avancé.^{¹²,³ Le} taux de réponse global à ce traitement peut être considéré comme faible, environ 15 %, mais son efficacité a été démontrée chez environ la moitié des patients répondant au traitement par HDIL2, avec des réponses pouvant durer plusieurs années^.³ Le traitement par HDIL2 est toutefois associé à des effets indésirables toxiques graves tels que le syndrome de fuite vasculaire (VLS), une insuffisance hépatique et des troubles neurologiques^.⁴

Il est intéressant de noter, malheureusement, que ces effets secondaires sont liés au succès du traitement : des doses plus faibles d’IL-2 entraînent moins d’effets secondaires, mais aussi moins de réponses. De nombreux efforts ont été consacrés à la compréhension du mécanisme de toxicité de l’IL-2 à haute dose afin de dissocier son efficacité de sa toxicité. En 2017, Li et al. ont étudié le mécanisme d’action et les événements indésirables associés à l’immunothérapie par l’IL-2 dans un modèle murin immunodéficient reconstitué avec un système immunitaire humain : le BRGS-HIS.⁵

Afin de modéliser la toxicité induite par l’IL-2, des souris HIS reconstituées ont reçu des injections de plasmides d’IL-2 à faible dose (LDIL2) et à forte dose (HDIL2). Les souris HIS traitées par HDIL2 ont présenté des signes cliniques de toxicité liée à l’IL-2, tels qu’une perte de poids (fig. 1A) et un œdème pulmonaire caractéristique du syndrome de libération de cytokines (VLS) (fig. 1B). Il est à noter que ces signes cliniques n’ont pas été observés chez les souris immunodéficientes non reconstituées. Le traitement par HDIL2 chez les souris HIS a également déclenché une tempête cytokinique, similaire à celle rapportée chez les patients.⁶ Ces données montrent que la toxicité de l’IL-2 peut être modélisée chez des souris HIS reconstituées et qu’elle reflète les signes cliniques observés chez les patients recevant une immunothérapie à base d’IL-2.

Afin de mieux comprendre le mécanisme d’action de la toxicité de l’HDIL2, l’effet du traitement par l’IL-2 sur les sous-populations immunitaires humaines a été étudié. Il a été démontré que l’IL-2 augmente le nombre absolu de ^{cellules hCD45+} et de lymphocytes T, ainsi que le pourcentage de plusieurs sous-populations, notamment ^les lymphocytes ^{T CD8+} et les lymphocytes T ^CD4+CD8 +. Il est intéressant de noter que la déplétion des lymphocytes T ^{CD4+ et/ou CD8+} chez les souris HDIL2-HIS a inhibé la perte de poids induite, ce qui suggère que les lymphocytes T ^CD4+ et ^CD8+ sont des médiateurs essentiels de la toxicité induite par l’IL-2 (fig. 1C).

Les effets secondaires de l’HDIL2 ayant été corrélés au nombre de Treg chez les patients, les auteurs se sont intéressés à cette sous-population chez des souris HIS traitées à l’IL-2 et ont constaté que le traitement par LDIL2 augmentait le pourcentage de Treg, tandis que le traitement par HDIL2 diminuait la proportion relative de Treg (fig. 2A). Cette diminution s’accompagnait d’une augmentation du nombre de cellules effectrices (^Foxp3-), d’une élévation des taux sériques d’IL-6 et d’IL-12 — connus pour réduire la fonction des Treg (fig. 2B) — et d’une baisse de l’activité suppressive des Treg. Afin de confirmer l’implication de la perturbation observée de l’homéostasie des Treg dans la toxicité de l’HDIL2, des souris HIS traitées à l’HDIL2 ont reçu du kaempférol (Kem), un agent anti-inflammatoire préservant la fonction suppressive des Treg. Suite au traitement au Kem, le nombre absolu de Treg a augmenté, la perte de poids a été atténuée (Fig. 2C) et la survie s’est améliorée (Fig. 2D). De plus, les taux sériques de TNF et d’IFN-γ ont diminué chez les souris HDIL2-HIS traitées au Kem. Ces données suggèrent que la fonction des Treg joue un rôle important dans la prévention de l’activation du système immunitaire et des effets secondaires toxiques associés à l’immunothérapie par l’IL-2.

Cette étude montre que les souris HIS reconstituées constituent un système utile et pratique pour étudier et élucider les interactions entre les cellules immunitaires humaines dans le cadre de l'immunothérapie par l'IL-2.

Il convient de noter que le modèle préclinique de souris reconstitué utilisé dans cette étude est disponible chez genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques en immuno-oncologie.

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Références :

1. Atkins, M. B. et al. Traitement par interleukine-2 recombinante à forte dose chez les patients atteints d'un mélanome métastatique : analyse de 270 patients traités entre 1985 et 1993. J. Clin. Oncol.17, 2105–2116 (1999)
2. Klapper, J. A. et al. Traitement par interleukine-2 à forte dose du carcinome rénal métastatique : analyse rétrospective de la réponse et de la survie chez les patients traités au sein du service de chirurgie de l'Institut national du cancer entre 1986 et 2006. Cancer 113, 293–301 (2008)
3. Amin, A. & White, R. L. Jr. L'interleukine-2 à forte dose : est-elle toujours indiquée pour le mélanome et le carcinome rénal à l'ère des thérapies ciblées ? Oncology 27, 680–691 (2013)
4. Schwartz, R. N., Stover, L. et Dutcher, J. « Gestion des effets indésirables liés à l'interleukine-2 à forte dose ». Oncology 16, 11–20 (2002)
5. Li, Y., Strick-Marchand, H., Lim, A. et al. Les cellules T régulatrices contrôlent la toxicité dans un modèle humanisé de traitement par l'IL-2. Nat Commun 8, 1762 (2017)
6. Dutcher, J. et al. Interleukine-2 à forte dose (aldesleukine) – consensus d'experts sur les meilleures pratiques de prise en charge – 2014. J. Immunother. Cancer 2, 26 (2014)