L'inhibition du point de contrôle VISTA par l'anticorps sélectif en fonction du pH SNS-101, doté de profils de sécurité et pharmacocinétiques optimisés, renforce la réponse au PD-1

Thisted et al. L'inhibition du point de contrôle VISTA par l'anticorps SNS-101, sélectif en fonction du pH, dont les profils de sécurité et de pharmacocinétique ont été optimisés, améliore la réponse au PD-1, Nature Communications, 2024

Les modèles murins BRGSF-HIS et VISTA KI humains de genOway ont été utilisés pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'anticorps sélectif en fonction du pH SNS-101 contre la protéine VISTA humaine et pour démontrer une efficacité accrue de la thérapie combinée avec un anticorps anti-PD-1 dans différentes lignées cellulaires tumorales.

Malgré le potentiel thérapeutique du blocage de VISTA, le développement clinique des anticorps anti-VISTA s'est avéré difficile en raison de la clairance élevée des composés par le mécanisme de disposition médiatisée par la cible (TMDD) dans les cellules VISTA+ à pH physiologique, ainsi que de l'activation cellulaire systémique et du syndrome de libération de cytokines (CRS) à des doses sous-thérapeutiques, ce qui réduit les chances d'atteindre des concentrations efficaces dans les tumeurs.

Évaluation de l'efficacité et de la sécurité de l'anticorps sélectif en fonction du pH SNS-101 contre le VISTA humain

L'étude menée par BMS et publiée dans *Nature* (2019) a décrit l'activité de VISTA à faible pH, telle qu'on la retrouve dans le microenvironnement tumoral (TME), due à la protonation des résidus d'histidine exposés en surface. Cela a permis d’identifier le PSGL1 comme ligand de VISTA à un pH acide spécifique. SenseiBio a développé le SNS-101, un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humain ciblant spécifiquement la forme protonée et active de VISTA. L’objectif était d’atténuer la clairance rapide des anticorps ciblant VISTA qui se produit à un pH physiologique et de préserver un profil de sécurité sans développement de CRS , en vue de passer aux phases cliniques.

L'article récemment publié dans *Nature Communications* (avril 2024), fruit d'une collaboration entre Sensei Biotherapeutics, genOway et la faculté de médecine de l'université de Washington, compare l'anticorps SNS-101 à d'autres anticorps anti-VISTA en termes de liaison à VISTA et d'inhibition. Le SNS-101 cible un nouvel épitope, par rapport aux autres anticorps anti-VISTA identifiés dans la littérature scientifique et les brevets, ce qui lui confère une affinité plus élevée à faible pH et une inhibition améliorée grâce à sa liaison à VISTA. 

La réponse CRS a été évaluée comme un facteur déterminant pour une éventuelle entrée en phase clinique. Le SNS-101 n’a induit aucune des cytokines pro-inflammatoires testées lors d’une co-culture in vitro avec des cellules endothéliales de veine ombilicale humaine ou des PBMC humaines, ni ex vivo sur des cellules sanguines humaines fraîches. Afin de reproduire une réponse plus physiologique, le modèle murin BRGSF-HIS reconstitué avec des cellules CD34+ humaines a été utilisé pour évaluer la sécurité de l’anticorps SNS-101. Comme le montre la figure ci-dessous, le SNS-101, quelle que soit la dose testée, n’a pas induit de réponse pro-inflammatoire, contrairement au témoin positif OKT3.

‍

‍

L'équipe a utilisé le modèle VISTA KI humanisé (hVISTA-KI) pour évaluer la pharmacocinétique du SNS-101, en raison de l'absence de réactivité croisée avec la protéine VISTA de souris. Sur la figure ci-dessous, la clairance sérique dans le modèle hVISTA-KI était similaire à celle observée chez le type sauvage (WT) ; cependant, elle augmentait dans la tumeur porteuse du modèle hVISTA-KI. Cela suggère une localisation spécifique du SNS-101 au niveau du site tumoral, comme l’indique le temps de séjour moyen dans le sang (MRT). 

‍

‍

Des primates non humains ont été utilisés pour évaluer la toxicité du composé. Le SNS-101 n'a présenté aucun signe clinique après une exposition proportionnelle à la dose et a montré des caractéristiques de disposition linéaires (absence de TMDD), car il ne se lie à VISTA que lorsque ce dernier est protoné.

Démonstration de l'efficacité accrue d'une thérapie combinée avec un anti-PD-1 sur différentes lignées cellulaires tumorales

À l'aide du modèle murin hVISTA-KI, le traitement combiné avec un anticorps anti-PD-1 murin a permis d'observer une inhibition significative de la croissance tumorale par rapport à la monothérapie par le SNS-101. La figure ci-dessous présente les résultats obtenus sur la lignée cellulaire MC38 (adénocarcinome du côlon) ; des résultats similaires et une augmentation du taux de survie ont également été observés sur les lignées cellulaires MB49 (cancer de la vessie) et MCA/1956 (sarcome). 

‍

‍

Un changement de phénotype des macrophages, passant d'un profil M2 à un profil M1, a été observé dans le cadre du traitement combiné, ainsi qu'une augmentation du nombre de lymphocytes infiltrant la tumeur. Le mécanisme d'action suggéré serait une modulation de la fonction immunosuppressive des macrophages de type M2 au niveau du site tumoral, grâce à l'association de VISTA et d'inhibiteurs de PD-1.

Les données recueillies et publiées par l'équipe de Van der Horst, grâce aux modèles murins humanisés VISTA-KI et BRGSF-HIS développés par genOway, ont permis au composé SNS-101 d'entrer en phase I des essais cliniques dans le traitement des tumeurs solides.

‍

Les modèles murins humanisés VISTA KI et BRGSF-HIS sont disponibles chez genOway, concepteur et fournisseur de modèles précliniques dans plusieurs domaines thérapeutiques, notamment l'immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

‍