VISTA阻害剤のプロファイリング：免疫療法の前臨床モデルとしてのBRGSF-HISとhVISTAノックインの相補性

ヒトの腫瘍の生物学的特性に最も近い、適切な前臨床モデルを選定することは、前臨床研究における予測精度の向上に大きく寄与する可能性がある。

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最新情報（2023年6月）：ヒト化ICP VistaモデルとgenOway社の免疫不全BRGSF-HISモデルの両方を活用する戦略により、Sensei Biotherapeuticsのチームは、SNS-101分子の治療的価値を効果的に実証し、わずか2年でFDAのIND（治験薬申請）承認を取得することに成功しました。 2023年4月のこの承認を受け、Sensei Biotherapeuticsは6月、最初の患者が初回投与を受けたことを発表しました。

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Sensei Bio社は、自社開発中の医薬品候補の評価を行う前臨床試験において、genOway社の前臨床モデルを採用しました。これらのモデルを活用することで、同社は抗VISTA抗体「SNS-101」について、薬理学、薬物動態学、および毒性学の観点から、より詳細な評価を行うことができました。当社のモデルが同社の前臨床試験の推進にどのように貢献したかについては、こちらの記事をご覧ください。

これまでの抗VISTA治療薬は、臨床試験の早期中止に至り、サイトカイン放出症候群（CRS）などの副作用が認められていた。Johnstonら（^2019年）¹は、VISTAがPSGL-1に結合し、腫瘍微小環境に見られるような酸性pH条件下でT細胞を選択的に抑制することを報告している。 したがって、VISTAを標的とするアプローチは、がん治療において有望な治療法となり得る。研究者らは、酸性環境においてPSGL-1とVISTAの相互作用を選択的に結合・阻害するように設計された抗体が、VISTAを介した免疫抑制を in vivoにおいて、VISTAを標的とするアプローチが有望な治療法となり得ることが示唆された。

Sensei Bio社が開発したpH選択性抗VISTA抗体「SNS-101」

要約すると、Sensei Bio社の研究は、genOway社の前臨床モデルが以下の点において有用であることを裏付けています：

• 抗VISTA抗体の有効性を検証する
• 抗VISTA抗体の毒性を評価し、臨床試験におけるサイトカイン放出症候群を最小限に抑える
• 新しい抗体を評価し、臨床試験で検証する価値のあるものを選定する

これらのさまざまなデータに基づき、Sensei Bio社は、VISTAのプロトン化された活性型に特異的な、新しいヒトモノクローナルIgG1 pH感受性抗体（SNS-101）を開発した。

低pH条件下におけるVISTAとその結合パートナー（PSGL-1、VSIG-3、LRIG-1）との結合に対するSNS-101の阻害能を確認した後、エドワード・ファン・デル・ホルストらは、同化合物がCRSを誘発する可能性について検証を行った。これは、第一世代の抗VISTA抗体で観察された現象である。CRSのリスクは、まず新鮮なヒト全血を用いて評価された。また、ヒト骨髄系およびリンパ系細胞を発現する前臨床モデルにおいても、SNS-101の毒性が評価された。 BRGFS-HISマウスを用いて、臨床応用への転用可能性を高めるための評価が行われた。抗CD3抗体であるOKT3や、pH非選択性の抗VISTA抗体であるJNJはBRGSF-HISマウスにおいてサイトカイン放出を誘導したが、SNS-101抗体の用量依存的な投与では、サイトカインの有意な誘導は認められなかった。

次の段階として、研究者らは、免疫能 を有する ヒト化VISTAマウスを用いて、開発した免疫腫瘍学化合物の有効性を評価した。これらの前臨床モデルは、腫瘍とその微小環境、および免疫細胞との相互作用が完全に機能しているため、化合物が生理的な微小環境において免疫細胞の応答をどのように調節するかを研究するための強力なモデルシステムとなっている。

また、エドワード・フォン・デア・ホルストらは、非ヒト霊長類を用いたPK試験を通じて、SNS-101のpH感受性結合により、pH非感受性のVISTA抗体で観察されていた標的媒介薬物動態（TMDD）による急速なクリアランスが回避されることを実証した。

MN49腫瘍を移植したVISTA-KIマウスにおいて、SNS-101の投与により、投与21日後に有意な腫瘍増殖抑制が認められた。この抑制効果は、抗VISTA SNS-101抗体と抗PD-1抗体を併用した場合にさらに増強された。

Sensei Bioによるこれらすべての結果を総合すると、抗VISTA抗体SNS-101は、TMDDを解消し、サイトカイン放出症候群（CRS）のリスクを低減すると同時に、PD-1阻害による抗腫瘍効果を著しく増強できることが示されています。興味深いことに、Sensei Bioによるこの研究は、特定の科学的疑問に答える上で、異なる前臨床モデルが互いに補完し合うことを示しています。

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参考文献

1. ロバート・J・ジョンストン、リンフイ・ジュリー・スー、ジェイソン・ピンキー、デビッド・クリットン、エリック・ボイヤー、アラティ・クリシュナクマール、マーティン・コーベット、ローズ・ディベラ、リン・キャンベル、ガエル・H・マーティン、ハディア・レマー、トーマス・ケイトン、リチャード・Y-C・ファン、シャオディ・デン、アクバル・ナイーム、ハイビン・チェン、 ブルース・アーゲル、ジョセフ・M・リッツォ、アーロン・P・ヤムニウク、サンジブ・ドゥッタ、ジャスティン・ンゴ、アンドレア・オルガ・ショーツ、ラダ・ラマクリシュナン、アレクサンダー・コジッチ、ジム・ホロウェイ、フア・ファン、インカイ・ワン、ジェン・ヤン、カデル・ティアム、ジンジャー・レイクストロー、アルヴィンド・ラジパル、ポール・シェパード、マイケル・クイグリー、キース・S・バジャット、アラン・J・コーマン。 (2019).VISTAはPSGL-1に対する酸性pH選択性リガンドである。Nature, 574(7779):565-570