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（Sensei）腫瘍微小環境におけるVISTAに対して高い選択性を示すモノクローナル抗体であるSNS-101は、良好な薬物動態およびサイトカイン放出特性を示し、抗PD-1療法の反応性を増強する
腫瘍微小環境におけるVISTA
AACR 2022
2022年4月8日
はじめに
VISTA（VドメインIg型T細胞活性化抑制因子）は、T細胞の活性化を抑制する免疫チェックポイントであり、マクロファージや好中球を含む骨髄系細胞上で高発現している1。 重要な点として、VISTAは、表面に露出しているヒスチジン残基のプロトン化により、腫瘍微小環境（TME）のような低pH（~pH 6）条件下でのみ活性化する2。VISTA阻害は、前臨床研究において優れた治療的可能性を示した3。しかし、抗VISTA抗体の臨床開発は、以下の3つの主要な要因により困難を極めている：1) T細胞抑制に関与する重要なカウンター受容体の正体が不明確であること； 2) 生理的pH条件下において、VISTA陽性の好中球および単球による標的媒介型薬物動態（TMDD）を介した高いクリアランス；3) 血中でのVISTA結合により、治療用量未満の投与量でも細胞活性化およびサイトカイン放出症候群（CRS）が生じる。
目的
- TMDDを予防し、CRSの発症リスクを軽減するため、我々はVISTAのプロトン化された活性型に特異的なヒトモノクローナルIgG1抗体「SNS101」を開発し、低pH（6.0）および生理的pH（7.4）条件下において、VISTAが想定される結合パートナーと相互作用するのを阻害する能力について評価した。
- CRSの発現可能性については、in vitroおよびヒト化マウスモデルを用いたin vivo の両方で検証された。
- 標的を発現するヒトVISTAノックイン（KI）マウスを用いた同系腫瘍モデルにおいて、SNS-101と抗PD-1抗体の併用療法の薬物動態（PK）プロファイルおよび抗腫瘍効果が評価された。
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