T細胞エンゲージャー誘発性CRSの評価に用いるトランスレイタブルな前臨床マウスモデル

T細胞エンゲージャーは、B細胞性悪性腫瘍に対する効果的な治療法である。しかし、ヒトにおいてサイトカイン放出症候群（CRS）をはじめとする重篤な有害事象のリスクが高い。そのため、その安全性を早期に評価するためには、信頼性が高く、臨床応用可能な動物モデルが強く求められている。

「Tumor Model Boston」への参加について

7月に開催された「Tumor Model Boston 2022」会議において、我々は「BRGSF-HISおよびCD3ε（CD3イプシロン）ヒト化マウス：T細胞エンゲージャー誘発性CRSの評価のための転移可能な前臨床マウスモデル」と題したポスター発表を行いました。

このポスターでは、抗CD3系化合物の投与によるCRS誘発の可能性を評価できる2つの前臨床モデルについて解説している。

✔️ 1つ目はBRGSF-HISマウスです。これは、マウス由来の骨髄系細胞群を減少させるために、高度免疫不全マウス系統をベースにしています。このマウスの免疫系は、^{ヒトCD34+細胞}を用いて再構築されており、これによりヒト由来のリンパ系および骨髄系細胞群の両方が発達します。hFlt3リガンドを投与することで、ヒト由来の骨髄系細胞群を増強することができます。

抗CD3抗体であるOKT3を投与すると、血液中およびマウスの血清アミロイドAにおいて、さまざまなサイトカインの産生が認められる。OKT3の投与に先立って、抗IL-6受容体抗体であるトシリズマブを投与すると、OKT3によるサイトカイン放出が抑制される。この結果は、CRSを制御するための救済策を評価する上で、本モデルが有用であることを裏付けている。

このモデルでは、ブリンシト注射後のCRSの誘導についても評価を行った。その結果、血中でのサイトカイン放出が用量依存的に観察された。これらの結果は、抗CD3を含む二重特異性抗体によって誘導されるCRSを評価する上で、このモデルが有用であることを示している。

➡️ このモデルの最大の利点は、完全にヒト化された免疫系において治療評価が可能である点にある。このモデルの主な制限は、ヒト由来の腫瘍細胞や免疫細胞と、依然としてマウス由来のままである間質細胞との間に、部分的な相互作用しか生じないことである。

✔️ あるいは、抗CD3抗体クローンSP34によって認識されるヒト化エピトープを発現するCD3エプシロン同系マウスモデルにおいて、間質細胞と免疫細胞間の完全なクロストークが再現されている。このモデルの設計により、CD3複合体のエプシロンサブユニットとガンマおよびデルタサブユニットとの相互作用、ならびにその機能が維持されている。 このモデルにより、二重特異性T細胞エンゲージャーの有効性を評価することが可能となる。

予備研究において、腫瘍関連抗原（TAA）およびヒトCD3イプシロンを標的とする二重特異性抗体の能力を、マウス由来の脾細胞およびTAAを発現するマウス腫瘍細胞を用いてin vitroで評価した。無関係なTAAを標的とする対照の二重特異性抗体では認められなかったのに対し、本抗体を用いた場合には、用量依存的にマウスのサイトカイン産生が検出された。

結論として、ここで紹介した2つのモデル、すなわちBRGSF-HISマウスとヒト化CD3イプシロンエピトープマウスは、初期の安全性試験を実施し、T細胞エンゲージャーによって引き起こされる可能性のあるCRSおよび／またはCRS救済療法を評価する上で、互いに補完的な役割を果たすものである。