CCR8を標的とする薬剤の有効性を評価するためのgenO-hCCR8/hCCL1/hFcγR前臨床マウスモデル

背景

CCR8は、Tregを介した免疫抑制における役割から、腫瘍学分野において新たな治療標的として注目されている。CCR8を標的とする治療法を評価するための、生理学的に妥当な前臨床モデルの開発には、受容体とそのリガンド間の機能的相互作用を維持することが必要である。CCR8には、CCL1およびCCL8という2つの既知のリガンドがある。 これまでの研究では、マウス由来のCCL8がヒトCCR8をトランスフェクトしたマウス細胞においてカルシウム流入を誘導できることが示されており[1]、CCL8のヒト化は必ずしも必要ではない可能性が示唆されている。対照的に、マウス由来のCCL1はin vitroにおいてヒトCCR8と相互作用しないことから、CCR8/CCL1軸の破壊はTregの抑制機能を損なう可能性があり、その結果、CCR8とCCL1の両方のヒト化が必要となる。

さらに、治療薬によるCCR8+ Tregの除去は、Fcγ受容体（FcγR）の結合に依存することが示されている[2]。 しかし、マウスとヒトの間には FcγR のレパートリーや発現パターンに著しい種間差があるため、マウスの FcγR を発現するマウスモデルの臨床応用には限界があります。以前報告された、ヒトと同様の分布でヒトの FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA および FcγRIIIB を発現するヒト化 FcγR マウスモデルにより、Fc を介した反応をより正確に評価することが可能になります [3]。 これを基に、我々はヒト化CCR8、CCL1、およびFcγRを発現する新規のヒト化モデル（genO-hCCR8/hCCL1/hFcγR）を開発した。