Un facteur propre à l'être humain qui influence la connectivité corticale et le fonctionnement des circuits

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Schmidt ERE et al. Nature. Novembre 2021

Au début des années 1970, l’hypothèse avait été émise selon laquelle les capacités cognitives propres à l’être humain pourraient être influencées par des modifications des niveaux d’expression génique au cours du développement et de la maturation du cerveau.^1,2 Ce n’est toutefois que ces dernières années que les scientifiques ont démontré que les duplications de gènes spécifiques à l’être humain sont effectivement associées au développement du cerveau humain.^3,4 L’un de ces gènes est la protéine 2A activatrice de la GTPase Slit-Robo (SRGAP2A), dont la copie ancestrale – également présente chez les rongeurs et les primates – s’est dupliquée uniquement dans la lignée humaine pour former deux paralogues tronqués : SRGAP2B et SRGAP2C.⁵

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Il est intéressant de noter que, tandis que la protéine SRGAP2A intervient dans la maturation des synapses tant excitatoires qu’inhibitrices reçues par les neurones pyramidaux corticaux (PN), les protéines SRGAP2B et SRGAP2C inhibent ces fonctions. Plus précisément, SRGAP2C se lie à SRGAP2A et oriente cet hétérodimère vers la voie de dégradation du protéasome, réduisant ainsi efficacement les niveaux de protéine SRGAP2A dans les dendrites des PN corticales. Cela conduit finalement à une augmentation de la densité synaptique et à une maturation prolongée des synapses tout au long de l'âge adulte, favorisant ainsi le développement du cerveau humain.^⁵

Les souris dépourvues de SRGAP2C constituent donc des modèles précieux pour étudier comment l’expression de ce gène peut modifier la connectivité et le fonctionnement des circuits corticaux, ainsi que les performances comportementales. Dans leur article, qui vient d’être publié dans *Nature*, Schmidt et ses collègues utilisent des souris « knock-in » conditionnelles pour exprimer spécifiquement le gène SRGAP2C humain dans toutes les neurones de projection corticales (PN), afin de mettre en lumière le rôle de l’émergence de ce gène dans le développement du cerveau humain. La modélisation informatique a révélé que les souris exprimant conditionnellement le gène SRGAP2C présentent une connectivité des circuits corticaux altérée en raison d’un nombre accru d’entrées corticales locales et à longue portée reçues par les neurones piramidaux des couches 2 et 3. De plus, elles possèdent une capacité accrue à distinguer deux textures à l’aide de leurs moustaches (c’est-à-dire une tâche de discrimination sensorielle dépendante du cortex) par rapport aux souris de type sauvage. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que l’apparition du gène SRGAP2C a contribué à l’émergence évolutive de traits structurels et fonctionnels spécifiques du cortex humain.^⁶

Il convient de noter que les souris génétiquement modifiées utilisées dans cette étude ont été produites par genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l'immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

Références :

1. 1. Liu, X. et al. La prolongation du développement synaptique cortical distingue les humains des chimpanzés et des macaques. Genome Res. 22, 611–622 (2012).
2. King, M.-C. et Wilson, A. C. « Évolution à deux niveaux chez les humains et les chimpanzés : leurs macromolécules sont si similaires que des mutations régulatrices pourraient expliquer leurs différences biologiques ». *Science* 188, 107–116 (1975).
3. Sudmant, P. H. et al. Diversité des variations du nombre de copies et des gènes à copies multiples chez l'être humain. Science 330, 641–646 (2010).
4. Fortna, A. et al. Duplication et perte de gènes spécifiques à certaines lignées dans l'évolution de l'Homo sapiens et des grands singes. PLoS Biol 2, e207 (2004).
5. Schmidt, E. R. E., Kupferman, J. V., Stackmann, M. et Polleux, F. Les paralogues spécifiques à l'être humain SRGAP2B et SRGAP2C modulent de manière différentielle le développement synaptique dépendant de SRGAP2A. Sci Rep 9, 18692 (2019).
6. Schmidt, E. R. E. et al. Un facteur propre à l'être humain qui modifie la connectivité corticale et le fonctionnement des circuits. Nature 599, 640–644 (2021).