Le NOTUM comme approche thérapeutique alternative visant à prévenir la fixation clonale et l'expansion des mutants chez les patients prédisposés au cancer colorectal

Le NOTUM issu des cellules mutantes Apc favorise la compétition clonale et déclenche le cancer

Flanagan DJ et al. Nature. Juin 2021

La tumorigenèse colorectale est au cœur de la recherche sur le cancer depuis des décennies. En 1990, Fearon et Vogelstein ont émis l’hypothèse d’une séquence spécifique de mutations, désormais appelée « séquence adénome-carcinome », survenant au cours du développement du cancer intestinal.¹ Des études ultérieures ont confirmé que les mutations avec perte de fonction du gène suppresseur de tumeur APC constituent un événement précoce, voire déclencheur, de cette séquence.^{2 En effet}, l’APC est un régulateur négatif de la voie de signalisation WNT, connue pour être un régulateur clé de l’homéostasie des cellules souches intestinales (ISC), de la prolifération, de la différenciation et de la régénération des cellules épithéliales intestinales, et plus généralement de la physiopathologie de l’épithélium intestinal^.³

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De nombreux laboratoires ont étudié les mécanismes moléculaires et cellulaires précoces à l’origine du cancer colorectal, c’est-à-dire la manière dont les cellules porteuses d’une mutation de l’APC prennent le dessus dans l’épithélium. Il a été démontré que, pour qu’un adénome se développe, les cellules souches intraépithéliales (ISC) porteuses d’une mutation de l’APC doivent l’emporter sur les ISC de type sauvage (WT). Ce phénomène, appelé « fixation », est rendu possible grâce à l’avantage clonal que la perte de l’APC confère aux ISC mutées^.⁴

Deux articles récents publiés dans *Nature* ont identifié la désacylase WNT sécrétée Notum comme un effecteur majeur de la fixation des mutations au stade précoce, c'est-à-dire du développement du cancer intestinal.^⁵,6 Dans l’article de Flanagan et al., les auteurs ont montré que l’expression régulée à la hausse de Notum dans les cellules souches intestinales (ISC) porteuses d’une mutation de l’Apc favorise leur maintien grâce à une inhibition active de la voie de signalisation WNT dans les ISC sauvages voisines.^⁵ Cet effet paracrine induit la différenciation des ISC sauvages, permettant ainsi aux cellules porteuses de la mutation de l’Apc de « l’emporter » et de fixer l’épithélium avec une descendance mutante.

Il est intéressant de noter que différents inhibiteurs de NOTUM sont actuellement en cours de développement pour le traitement de l'ostéoporose et des troubles neurodégénératifs.^⁷ Ces nouvelles données suggèrent que l'inhibition de NOTUM pourrait également constituer une approche thérapeutique alternative pour prévenir la fixation clonale et l'expansion des mutants chez les patients prédisposés au cancer colorectal.

Il convient de noter que les auteurs de cette étude ont utilisé un allèle Notum conditionnel récemment mis au point, permettant une recombinaison plus robuste au niveau du locus ciblé qu'un modèle existant. Cette nouvelle lignée de souris a été générée par genOway, une société spécialisée dans la conception et la fourniture de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l'oncologie, l'immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

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Références :

1. Fearon ER, Vogelstein B. Un modèle génétique de la tumorigenèse colorectale. Cell. 1er juin 1990 ; 61(5) : 759-67.
2. Powell SM, Zilz N, Beazer-Barclay Y, Bryan TM, Hamilton SR, Thibodeau SN, Vogelstein B, Kinzler KW. Les mutations du gène APC surviennent à un stade précoce de la tumorigenèse colorectale. Nature. 17 septembre 1992 ; 359(6392) : 235-7.
3. Clevers H, Loh KM, Nusse R. Signalisation des cellules souches. Un programme intégré pour le renouvellement et la régénération tissulaires : la signalisation Wnt et le contrôle des cellules souches. Science. 3 octobre 2014 ; 346(6205) : 1248012.
4. Vermeulen L, Morrissey E, van der Heijden M, Nicholson AM, Sottoriva A, Buczacki S, Kemp R, Tavaré S, Winton DJ. Définition de la dynamique des cellules souches dans des modèles d'initiation de tumeurs intestinales. Science. 22 novembre 2013 ; 342(6161) : 995-8.
5. Flanagan DJ, Pentinmikko N, Luopajärvi K, Willis NJ, Gilroy K, Raven AP, Mcgarry L, Englund JI, Webb AT, Scharaw S, Nasreddin N, Hodder MC, Ridgway RA, Minnee E, Sphyris N, Gilchrist E, Najumudeen AK, Romagnolo B, Perret C, Williams AC, Clevers H, Nummela P, Lähde M, Alitalo K, Hietakangas V, Hedley A, Clark W, Nixon C, Kirschner K, Jones EY, Ristimäki A, Leedham SJ, Fish PV, Vincent JP, Katajisto P, Sansom OJ. La protéine NOTUM issue de cellules porteuses d’une mutation du gène Apc favorise la compétition clonale pour déclencher le cancer. Nature. Juin 2021 ; 594(7863) : 430-435.
6. van Neerven SM, de Groot NE, Nijman LE, Scicluna BP, van Driel MS, Lecca MC, Warmerdam DO, Kakkar V, Moreno LF, Vieira Braga FA, Sanches DR, Ramesh P, Ten Hoorn S, Aelvoet AS, van Boxel MF, Koens L, Krawczyk PM, Koster J, Dekker E, Medema JP, Winton DJ, Bijlsma MF, Morrissey E, Léveillé N, Vermeulen L. Les cellules porteuses d’une mutation de l’APC agissent comme des super-concurrents dans l’initiation des tumeurs intestinales. Nature. Juin 2021 ; 594(7863) : 436-441.
7. Zhao Y, Jolly S, Benvegnu S, Jones EY, Fish PV. Inhibiteurs à petites molécules de la carboxylestérase Notum. Future Med Chem. Juin 2021 ; 13(11) : 1001-1015.