VISTA発現のイメージング用放射性標識VISTA抗体

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Burvenichら ^89Zr標識CI-8993を用いた免疫チェックポイント調節因子であるVドメインIg型T細胞活性化抑制因子（VISTA）の標的化, 『European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging』, 2024年

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臨床試験で評価された抗VISTAモノクローナル抗体（CI-8993）の放射性標識（ジルコニウム-89）を行い、治療用抗体およびVISTAを発現する細胞の生体内分布を解析するとともに、患者の治療に対する反応を理解するための手掛かりを得ることを目的とした。 In vivo genOway社によるヒト化VISTAマウスモデルの開発により、[^89Zr]-CI-8993およびhVISTAの分布に関する生体内イメージングが実施された。

がんの治療と経過観察における抗体とPET画像診断の併用

陽電子放出断層撮影（PET）は、がんの進行状況や治療への反応を解析するための強力かつ非侵襲的な手法であり、新規治療法の特異性を検証したり、^{バイオマーカーの}分布や動態を調べたりするための一般的なツールとなっている^¹。その結果、現在では多くの研究者が、PET画像によって追跡可能な新しい放射性標識抗体の開発に取り組んでいる。 免疫チェックポイントであるVISTA（Vドメイン免疫グロブリンT細胞活性化抑制因子）は、腫瘍浸潤性骨髄系細胞上で高発現しており、腫^{瘍の免疫回避}に関与していることが報告されており^²、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）療法における有望な標的となっている。さらに、最近では抗VISTA抗体が開発され、有望な結果を示しており、臨床^試験段階へと進んでいる^³⁻⁵。

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[^89Zr]-CI-8993 は、VISTAを発現する細胞の追跡に使用できる

臨床試験で評価されたCI-8993抗体の生体内分布および薬物動態を研究するため、Burvenichらはこの抗体に放射性標識を施したが、これにより^{CI-8993とVISTA6との}結合に影響は認められなかった。 In vivo でのこの構築物の検証は、genOway社が開発したヒト化VISTA（hVISTA）モデルを用いて行われました。このモデルは、免疫細胞上でhVISTAの生理的な発現を示し、マウス細胞におけるVISTAの細胞内機能を維持しながら、ヒト特異的なCI-8993の結合を可能にします。 PET および磁気共鳴画像法（MRI）により、脾臓などの骨髄系細胞を含む臓器で [^89Zr]-CI-8993 の高い取り込みが認められたほか、MC38 腫瘍内にも [^89Zr]-CI-8993 の蓄積が確認されました（下図参照）。これにより、この構築体が VISTA を発現する細胞を追跡するための有用なツールであることが実証されました。 MC38腫瘍はVISTAを発現していないが、免疫原性が高いため、免疫応答を誘発する。 重要なことに、腫瘍浸潤リンパ球、脾臓、および骨髄系細胞において、FACS による hVISTA の発現が確認された。これにより、hVISTA マウスモデルは、同系研究および hVISTA 発現細胞の生体内分布の解析、ならびに [^89Zr]-CI-8993 構築体の特異性を評価するための貴重なツールであることが実証された。

VISTAを発現するヒト腫瘍においてこのコンストラクトの有効性を検証するため、著者らはCapan-2腫瘍を移植した免疫不全マウス系統を用いた。ここでも、PETイメージングにより、これらのマウスの脾臓および腫瘍において特異的な取り込みが確認され、この抗体の特異性がさらに裏付けられた。

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放射性標識モノクローナル抗体には、幅広い有用な用途がある

本研究は、放射性標識されたCI-8993がVISTA発現の標的化およびイメージングに適していることを示しており、これは、腫瘍微小環境におけるVISTA発現細胞の有無に基づいて、治療を受けている患者の経過観察や、ICI治療の対象となる患者のスクリーニングに役立つ可能性がある。 構築体に放射性標識を施し、PETイメージングを併用することで、腫瘍内への抗VISTA抗体の蓄積を正確にモニタリングすることも可能となり、この抗がん療法の有効性が確認された。さらに、本研究は、ヒト化VISTAマウスモデルが、薬物動態（PK）や生体内分布の解析から、新たなツールやバイオマーカーの開発、^{さらにはhVISTA療法の}非臨床評価に至るまで、幅広い応用可能性を有することを示している^3,7,8。

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論文の図2：MB49腫瘍を移植したhVISTAノックインマウスにおける[^89Zr]Zr-Df-CI-8993のPET/MRI画像。 B) 各パネルは左から順に、投与後3日目のMB49腫瘍を移植したhVISTAノックインマウスまたは対照群のC57BL/6マウスにおける代表的な全身MR画像（MRI、サーフェスレンダリング）、最大強度投影PET画像、および融合PET/MRI画像を示している。 マウスには、1 mg/kgの[^89Zr]Zr-Df-CI-8993、1 mg/kgの[89Zr]Zr-Df-CI-8993と30 mg/kgの非標識CI-8993の混合物、または[^89Zr]Zr-Df-IgG1対照を投与した。 Burvenich et al.,²⁰²⁴⁶ を改変。

hVISTAマウスモデルは、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、さまざまな研究分野における複数の前臨床モデルを設計・提供しているgenOway社から、既製品として入手可能です。

参考文献

1. Bai, J.-W., Qiu, S.-Q. & Zhang, G.-J. 「がん標的療法における分子・機能イメージング：現在の応用と今後の方向性」。Signal Transduct. Target. Ther. 8, 89 (2023).
2. Le Mercier, I. ほか. VISTAは抗腫瘍防御免疫の発達を調節する.Cancer Res. 74, 1933–1944 (2014).
3. Thisted, T.et al.安全性および薬物動態プロファイルが最適化されたpH選択性抗体SNS-101によるVISTAチェックポイント阻害は、PD-1に対する反応性を高める。Nat. Commun. 15, 2917 (2024).
4. Scott, F. et al. 324 同系huVISTA-KIモデルにおける抗VISTA抗体CI-8993の前臨床評価。J. Immunother. Cancer 9, A349 (2021).
5. Noelle, R. J. ほか. VISTA免疫チェックポイントに関する臨床および研究の最新動向：免疫腫瘍学のテーマと注目点.Front. Oncol. 13, 1225081 (2023).
6. Burvenich, I. J. G. et al. 89Zr標識CI-8993を用いた免疫チェックポイント調節因子であるVドメインIg型T細胞活性化抑制因子（VISTA）の標的化。Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging(2024) doi:10.1007/s00259-024-06854-z.
7. Iadonato, S. et al. 極めて強力な抗VISTA抗体KVA12123 ― 新しい免疫チェックポイント阻害剤であり、免疫原性の低い腫瘍に対する有望な治療法。Front. Immunol. 14, 1311658 (2023).
8. Johnston, R. J. ほか. VISTAはPSGL-1に対する酸性pH選択性リガンドである。Nature 574, 565–570 (2019).