「ヒト化」とは何か：がん免疫療法の開発に貢献する2つのマウスモデル

公式統計によると、私たちはがんとの戦いに勝利しつつある。高齢化の影響を調整した死亡率は、1990年から2016年にかけて17％低下し、現在も低下傾向が続いている。がんの有病率が減少している理由について、早期発見によるものだとする説もあれば、治療法の進歩によるものだとする説もある^。¹確かなことは、ここ数十年で免疫療法が飛躍的に進歩し、いくつかの種類のがんにおいて生存率の向上に劇的に寄与しているということだ。 例えば、かつては例外なく予後不良とされていた一部の固形がんや血液悪性腫瘍の患者も、現在では免疫療法薬（イピリムマブ、ニボルマブなど）やCAR T細胞療法による治療が可能となり、持続的な寛解が得られるようになっている。^2,3

こうした重要な進展は、主に、ヒトの状況によりよく対応できる高度な前臨床モデルが開発されたことに起因しており、その結果、科学者たちはがん免疫療法の臨床試験の設計を改善できるようになった。その中には、ヒト免疫系（HIS）マウスやヒト化免疫チェックポイント（ICP）マウスなどが含まれる。^4-6

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どちらのモデルもヒト化されていますが、その手法はそれぞれ異なります。HISは、ヒトの免疫系を構築するためにヒトの細胞および分子成分を再構成した免疫不全マウスです。ヒト由来の腫瘍を移植すると、治療によって誘発される免疫反応をin vivoで研究・予測するための極めて貴重なツールとなります in vivoで治療誘発性免疫応答を研究・予測するための極めて貴重なツールとなります。^6-8

ヒト化ICPモデルは、特定の遺伝子座においてノックイン法によって遺伝子改変が施され、その結果、マウス由来のタンパク質がヒト由来のタンパク質に置換されます。そのため、標的とリガンドとの相互作用だけでなく、間質細胞とがん細胞間の分子的・細胞的なコミュニケーションも維持されています。 このため、特に同一の遺伝的背景（すなわち同系モデル）に由来するヒト化ICP腫瘍細胞株を注入した場合、ヒト化ICPマウスは、転移の過程や、ヒトICPを標的とする単剤療法および併用療法の有効性について重要な知見を提供する。⁹

したがって、HISマウスとICPマウスは相互に補完的なモデルであり、これらを併用することで、免疫療法の有効性や安全性を評価できるだけでなく、治療によって誘発される免疫反応を特定することも可能となる。

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参考文献：

1. マックス・ローザー、リッチー・H. 『がんの生存率』。2020年9月24日閲覧。https://ourworldindata.org/cancer
2. Barbari C、Fontaine T、Parajuli P、他。免疫腫瘍学における免疫療法と併用戦略。IJMS。2020;21(14):5009. doi:10.3390/ijms21145009
3. Holstein SA、Lunning MA. 血液悪性腫瘍におけるCAR T細胞療法：進行中の旅。Clin Pharmacol Ther. 2020;107(1):112-122. doi:10.1002/cpt.1674
4. Bedognetti D、Ceccarelli M、Galluzzi L、他。がんの免疫応答性に関する包括的な見解に向けて：SITCワークショップの概要。『J Immunother Cancer』2019;7(1):131. doi:10.1186/s40425-019-0602-4
5. Yip H、Haupt C、Maresh G、Zhang X、Li L. ヒト固形腫瘍における免疫チェックポイント阻害療法のためのヒト化マウス。Am J Clin Exp Urol. 2019;7(5):313-320.
6. Simpson JA, Brown ME. HISマウスをよりヒトに近いものにする。J Leukoc Biol. 2020;107(1):9-10. doi:10.1002/JLB.5CE1019-262R
7. Lopez-Lastra S、Masse-Ranson G、Fiquet O、他。機能的なDC間の相互作用が、ヒト化マウスにおけるヒトILCの恒常性を促進する。Blood Advances. 2017;1(10):601-614. doi:10.1182/bloodadvances.2017004358
8. Legrand N、Huntington ND、Nagasawa M、他。in vivoヒトT細胞およびナチュラルキラー（NK）細胞の最適な恒常性維持には、CD47とシグナル調節タンパク質α（SIRPα）との機能的相互作用が不可欠である。Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(32):13224-13229. doi:10.1073/pnas.1101398108
9. Plava J、Cihova M、Burikova M、Matuskova M、Kucerova L、Miklikova S. 乳がんにおける腫瘍間質を介した化学療法抵抗性の理解に関する最近の進展。Mol Cancer. 2019;18(1):67. doi:10.1186/s12943-019-0960-z