抗腫瘍活性を回復させるための骨髄系細胞の活性化におけるcGAS-STING経路の役割

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Renら腫瘍微小環境におけるcGAS-STINGシグナル伝達は、骨髄系細胞の活性化を誘導し、T細胞を介した抗腫瘍免疫を促進する, 『Cancer Biology & Therapy』, 2025年

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cGAS-STING経路は、I型インターフェロン（IFN）応答を促進することで、自然免疫と獲得免疫を橋渡しする極めて重要な自然免疫センサーとして注目されている（Sunet al.2013; Wu et al.2013; Chenet al. 2016 ）。 腫瘍微小環境（TME）内でのその活性化は、細胞傷害性T細胞が腫瘍組織に侵入できず、周囲の間質に閉じ込められたままとなり、その結果、抗腫瘍活性が制限されるという現象である「免疫排除」を克服することができる。この障壁は、緻密な間質と著しい免疫抑制を特徴とする膵管腺癌（PDAC）などのがんにおいて、効果的な免疫療法の主要な障害となっている （Karamitopoulou 2019）。STINGアゴニストは前臨床モデルにおいて有望な結果を示しているものの、全身性毒性のため、臨床応用には依然として課題が残されている（Amouzegaret al.2021）。したがって、TMEにおけるSTING活性化の細胞および分子的影響を解明することは、副作用を最小限に抑えつつ抗腫瘍免疫を最大化する戦略の設計に役立つ可能性がある。

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STINGの作動作用は腫瘍微小環境を再プログラムする

この理論に基づき、腫瘍環境におけるSTING活性化の影響を検証するため、Renら（2025年、『Cancer Biology & Therapy』）は、同系PDACモデル（KPC腫瘍細胞を移植したIFNβ⁺/△β-luc B6マウス）と単一細胞トランスクリプトミクスを併用した。 ピラゾール系STINGアゴニストであるEXAC01による治療は、腫瘍の増殖を遅延させ、強力なI型IFN応答を誘発するとともに、樹状細胞、単球、およびCD8⁺ T細胞の浸潤を増加させた。本研究は、骨髄系細胞（DC、単球）がSTING活性化に対する主要な応答細胞であり、IFNシグナル伝達と抗原提示を促進し、ひいてはT細胞の活性化を促進することを示唆している。 これらの知見を総合すると、STINGアゴニストには、「コールド」な腫瘍を、炎症を伴う免疫応答性の高い環境へと転換する能力があることが浮き彫りになっている（Corrales et al.2015; Ageret al.2021）。

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ヒトの免疫系の文脈におけるSTING依存性メカニズムの検証

マウス腫瘍で同定されたSTINGを介したメカニズムをヒトの免疫系の文脈で検証し、その知見のトランスレーショナルな意義を強めるため、著者らは、^hCD34+造血幹細胞を移植し、ヒトの免疫系を有するgenO-BRGSF-HISマウスモデルを用いた。 EX-AC01を投与されたgenO-BRGSF-HISマウス由来の脾細胞では、活性化マーカー（CD69、CD80）およびサイトカイン分泌（IFNβ、IP-10）の増加が認められた（図1）。これは、STINGアゴニズムがヒトの骨髄系およびリンパ系細胞群を刺激し得ることを、先行報告（Martinet al. 2025）と同様に裏付けるものである。 さらに、本論文は、このモデルがcGAS/STING経路を標的とする治療法の研究に利用可能であることを改めて裏付けている（Martin et al.2025）。機能的な骨髄系およびリンパ系細胞群を有するこのモデルは、ヒト特異的な免疫応答を評価し、治療戦略を最適化するための独自のプラットフォームを提供し、臨床応用における重要な課題の解決に寄与する。

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参考文献

• Ager, Casey R., Akash Boda, Kimal Rajapakshe,他.2021. 「高活性STINGアゴニストは、膵臓がんの免疫特権を逆転させるために独自の骨髄系経路を活性化させる」.Journal for ImmunoTherapy of Cancer9 (8): e003246.https://doi.org/10.1136/jitc-2021-003246.‍
• Amouzegar, Afsaneh、Manoj Chelvanambi、Jessica Filderman、Walter Storkus、およびJason Luke。2021。「がん治療薬としてのSTINGアゴニスト」。『Cancers』 13 (11): 2695。https://doi.org/10.3390/cancers13112695。‍
• Chen, Qi、Lijun Sun、および Zhijian J. Chen。2016。「細胞質DNA認識におけるcGAS–STING経路の調節と機能」。『Nature Immunology』17 (10): 1142–49。https://doi.org/10.1038/ni.3558。‍
• Corrales, Leticia, Laura Hix Glickman, Sarah M. McWhirter,他.2015. 「腫瘍微小環境におけるSTINGの直接活性化は、強力かつ全身的な腫瘍退縮および免疫応答をもたらす」。『Cell Reports』11 (7): 1018–30.https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.04.031.‍
• Karamitopoulou, Eva. 2019. 「膵臓がんの腫瘍微小環境：免疫ランドスケープは分子的および組織病理学的特徴によって決定される」.British Journal of Cancer121 (1): 5–14.https://doi.org/10.1038/s41416-019-0479-5.‍
• Martin, Gaëlle H., Siham Hedir, Florent Creusat,他.2025. 「genO-BRGSF-HISマウスにおける腫瘍依存性の骨髄系およびリンパ系細胞の動員：免疫療法を評価するための新規ツール」.Frontiers in Immunology16 (9月): 1624724.https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1624724.‍
• Ren, Meiqi, Zhichao (Eric) Ai, Yan Zhang,他.2025. 「腫瘍微小環境におけるcGAS-STINGシグナル伝達は、骨髄系細胞の活性化を誘導し、T細胞を介した抗腫瘍免疫を促進する」.Cancer Biology & Therapy26 (1): 2585562.https://doi.org/10.1080/15384047.2025.2585562.‍
• Sun, L., J. Wu, F. Du, X. Chen, および Z. J. Chen. 2013. 「サイクリックGMP-AMPシンターゼは、I型インターフェロン経路を活性化する細胞質内のDNAセンサーである」。『Science』339 (6121): 786–91.https://doi.org/10.1126/science.1232458.‍
• Wu, J., L. Sun, X. Chen,et al.2013. 「Cyclic GMP-AMPは、細胞質DNAによる自然免疫シグナル伝達における内因性セカンドメッセンジャーである」。『Science』339 (6121): 826–30.https://doi.org/10.1126/science.1229963.