免疫チェックポイント阻害剤：がんを克服するための戦略か？

私たちの免疫系は、常に 病原体を警戒しており、病原体と遭遇すると、 それに対抗するための戦略的な攻撃を展開します。これがいわゆる 免疫応答です。 ただし、健康な細胞や組織への潜在的な付随的 損傷を最小限に抑えるためには、この応答 を抑制する必要があります。^{(1, 2)} そして、まさにそれが抑制性免疫チェックポイントの役割 であり、 T細胞 および抗原提示細胞の両方に自然に発現する多数の分子が、自己組織上に発現するリガンドを認識することで、自己寛容を維持し、 組織損傷を制限 する。⁽³⁾ 過去30年間で、細胞傷害性 Tリンパ球関連抗原4（CTLA-4）やプログラムされた 細胞死タンパク質1（PD-1） など、幅広い免疫チェックポイント分子 が同定されており、これらの発見により、ジェームズ・P・ ・アリソンと本庶佑は2018年にノーベル医学賞を受賞した。 これら2つのタンパク質はいずれもT 細胞の活性化に対する負の調節因子として作用し、それによって 望ましくない免疫応答を防ぐ。^{(4, 5, 6, 7, 8)}

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免疫チェックポイントは多くの腫瘍細胞上にも発現しており、これにより 、腫瘍細胞は宿主の免疫応答を巧妙に回避し 、制御不能に増殖することが可能となる。⁽⁹⁾ 興味深いことに、いくつかの 生体内研究により、PD-1 や CTLA-4 といった主要な免疫チェックポイント を標的とする 抗体 がそれらの機能を阻害し、それによって 特定の腫瘍細胞の排除が可能になることが実証されています。^{(2, 10, 11, 12)} これらの知見は、 抗腫瘍免疫を強化するために免疫チェックポイントを標的とする根拠を提供し、 がん治療に革命をもたらした。実際、PD-1や CTLA-4を含むいくつかの免疫 チェックポイント分子は、 特定の種類のがん の治療薬として米国食品医薬品局（FDA） により承認されており、その他の分子については臨床試験が行われている。⁽¹²⁾ チェックポイント阻害剤として知られるこれらの新しい免疫療法は、 転移性黒色腫、非小細胞肺がん、 肝がんなどの固形がんに対して極めて 有効な治療法であり、 以前は例外なく死に至る疾患であったものに対して、患者に持続的な寛解をもたらしています。^{(12, 13, 14)}

蓄積されるエビデンスによれば、チェックポイント阻害剤の恩恵を受ける患者はごく一部に過ぎないことが示唆されており（ ）、 、そのうちのほんの一部では、 さまざまな重篤な自己免疫反応が発現することがわかっている。^{(3, 13, 15, 16)} これらの観察結果 により、 予測バイオマーカーを開発し、 治療に反応する患者と反応しない患者を区別し、 有害作用を回避し、 各患者に最適な 免疫チェックポイント 阻害剤を用いた治療法を選択するための意思決定プロセスを円滑にする必要性が生じています。^{(12, 17)} 現在進行中の臨床研究では、その一部（例： 免疫細胞数、ネオ抗原、遺伝子変異）がすでに特定されている。⁽¹²⁾ 。また、その他の研究も 進行中であり、 これらは、 がん治療における個別化医療に向けた重要な第一歩 となる可能性がある。

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参考文献：

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13. Auslander N、Zhang G、Lee JS、Frederick DT、Miao B、Moll T、Tian T、Wei Z、Madan S、Sullivan RJ、Boland G、Flaherty K、Herlyn M、Ruppin E (2018) 転移性黒色腫における免疫チェックポイント阻害療法への反応の堅牢な予測。Nat Med 24: 1545.
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17. Janjigian YY、Bendell J、Calvo E、Kim JW、Ascierto PA、Sharma P、Ott PA、Peltola K、Jaeger D、Evans J、de Braud F、Chau I、Harbison CT、Dorange C、Tschaika M、 Le DT (2018) CheckMate-032試験：転移性食道・胃がん患者におけるニボルマブおよびニボルマブとイピリムマブの併用療法の有効性と安全性。J Clin Oncol 36: 2836.