HISマウスにおける高用量IL-2の毒性の解明

免疫療法、特にチェックポイント阻害剤は、幅広い腫瘍に対して有望かつ効果的な治療法である。しかし、免疫関連有害事象の発現という大きな制限がある。同様に、高用量IL-2（HDIL2）の投与は、進行期転移性黒色腫および癌の患者に対する治療法として、25年近くにわたり用いられてきた。^1,2 この治療法の全体的な^奏効率 は約15％と低いと言えるが、HDIL2治療に反応した患者の約半数においては、その有効性が実証されており、数年にもわたる奏効が認められている。³しかし、HDIL2治療は、血管漏出症候群（VLS）、肝機能障害、神経障害などの重篤な毒性副作用を伴う。⁴

興味深いことに、そして残念なことに、これらの副作用は治療の成功と相関しており、IL-2の投与量を減らすと、副作用が少なくなる一方で、治療効果も低下する。 HDIL-2の毒性と治療効果を切り離すため、その毒性のメカニズム解明に向けた多くの研究が行われてきた。2017年、Liらは、ヒト免疫系を再構築した免疫不全マウスモデル「BRGS-HIS.⁵」を用いて、IL-2免疫療法の作用機序および関連する有害事象について調査を行った。

IL-2による毒性をモデル化するため、再構成HISマウスに低用量（LDIL2）および高用量（HDIL2）のIL-2プラスミドを投与した。HDIL2を投与されたHISマウスでは、体重減少（図1A）やVLSに特徴的な肺水腫（図1B）など、IL-2毒性の臨床徴候が認められた。 注目すべきは、これらの臨床徴候が、免疫再構築されていない免疫不全マウスでは観察されなかったことである。また、HISマウスへのHDIL2投与は、患者で報告されているものと同様のサイトカインストームを引き起こした⁶。これらのデータは、IL-2毒性が免疫再構築HISマウスでモデル化可能であることを示しており、IL-2免疫療法を受けている患者で観察される臨床徴候を反映している。

HDIL2の毒性の作用機序をより深く理解するため、IL-2投与がヒトの免疫サブポピュレーションに及ぼす影響について調査を行った。その結果、IL-2^{はhCD45+細胞およびT}細胞の絶対数、ならびに^{CD8+ T細胞やCD4+CD8+}T細胞を含むいくつかのサブポピュレーションの割合を増加させることが示された。 興味深いことに、HDIL2-HISマウス^{においてCD4+および／またはCD8+}T細胞を除去すると、誘発された体重減少が抑制されたことから、^{CD4+およびCD8+}T細胞がIL-2誘発性毒性の重要な媒介因子であることが示唆された（図1C）。

HDIL2の副作用は患者のTreg数と相関関係にあることが示されているため、著者らはIL-2治療を受けたHISマウスにおいてこのサブポピュレーションに注目し、LDIL2療法ではTregの割合が増加する一方で、HDIL2療法ではTregの相対的な割合が減少することを明らかにした（図2A）。 この減少は、エフェクター細胞（^Foxp3-）数の増加、Tregの機能を低下させることが知られているIL-6およびIL-12の血清レベルの上昇（図2B）、ならびにTregの抑制活性の低下と関連していた。 HDIL2の毒性において、観察されたTregの恒常性の破綻が関与していることを確認するため、HDIL2を投与されたHISマウスに、Tregの抑制機能を維持する抗炎症剤であるケンフェロール（Kem）を投与した。Kem投与により、Tregの絶対数が増加し、体重減少が緩和され（図2C）、生存率が改善された（図2D）。 さらに、Kemを投与されたHDIL2-HISマウスでは、血清中のTNFおよびIFN-γの濃度が低下した。これらのデータは、Treg機能が、免疫系の活性化およびIL-2免疫療法に伴う毒性副作用を防ぐ上で重要であることを示唆している。

本研究は、再構成HISマウスが、IL-2免疫療法におけるヒト免疫細胞間の相互作用を研究・解明するための有用かつ実用的なモデル系であることを示している。

なお、本研究で使用された再構成マウス前臨床モデルは、免疫腫瘍学分野における複数の前臨床モデルの設計・提供を行うgenOway社から入手可能です。

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参考文献：

1. Atkins, M. B. ほか. 転移性黒色腫患者に対する高用量組換えインターロイキン2療法：1985年から1993年の間に治療を受けた270例の分析.J. Clin. Oncol.17, 2105–2116 (1999)
2. Klapper, J. A. ほか. 転移性腎細胞癌に対する高用量インターロイキン-2療法：1986年から2006年にかけて米国国立がん研究所（NCI）外科部門で治療を受けた患者における奏効および生存率に関する遡及的解析。Cancer113, 293–301 (2008)
3. Amin, A. & White, R. L. Jr. 「高用量インターロイキン-2：標的療法が主流となった現在でも、メラノーマおよび腎細胞がんに対する適応は依然として認められるか？」『Oncology』27, 680–691 (2013)
4. Schwartz, R. N., Stover, L. & Dutcher, J. 「高用量インターロイキン-2の毒性管理」。Oncology16, 11–20 (2002)
5. Li, Y., Strick-Marchand, H., Lim, A. et al. 制御性T細胞は、IL-2療法のヒト化モデルにおいて毒性を抑制する。Nat Commun8, 1762 (2017)
6. Dutcher, J. ほか. 高用量インターロイキン-2（アルデスロイキン）―最善の治療法に関する専門家コンセンサス―2014.J. Immunother. Cancer2, 26 (2014)