血液脳関門を越える治療薬の非臨床評価：予測精度の高い非臨床モデルを目指して

血液脳関門（BBB）は、血液と脳実質間の分子交換を厳密に調節することで、脳の恒常性を維持する高度に特殊化した神経血管界面である。この関門は神経保護に不可欠である一方で、ほとんどの生物学的製剤や多くの低分子化合物を遮断するため、中枢神経系（CNS）への薬物送達は神経治療における主要なボトルネックとなっている（Sweeney et al., 2019; Jones and Shusta, 2007）。このため、TFRC（CD71/TfR1）、CD98（Wu et al., 2026）、pIgR（Song et al., 1994）などの内因性受容体媒介型輸送システムが、長年にわたり注目を集めてきた。 中でもTFRCは、脳内皮細胞に生理的に発現しており、トランスフェリン依存性の小胞輸送を通じて鉄の輸送を自然にサポートしている点で際立っている（Dufès et al., 2013; Hersom et al., 2016）。

血液脳関門を横断するゲートウェイとしてのTFRC

その生物学的特性に基づき、TFRCは現在、血液脳関門（BBB）を横断して治療薬を輸送する分子シャトルとして広く活用されている。抗TFRC抗体は、管腔側のTFRCに結合し、エンドサイトーシスを経て、内皮細胞内に滞留したりリソソームで分解されたりするのではなく、管腔外への効果的な放出へと選別されることを目的としている（Pardridge and Boado, 2012; Bien-Ly et al., 2014）。 このTFRCシャトルという概念は、すでに中枢神経系（CNS）疾患の治療薬開発に大きな影響を与えてきた。しかし、この戦略には、内因性トランスフェリンとの競合、受容体の容量の限界、網状赤血球や増殖細胞における末梢TFRCの発現、そして真の実質への送達と内皮細胞内での捕捉を区別することが依然として困難であるといった、重大な課題も伴う（Moos and Morgan, 2001; Hanafy et al., 2021）。 これらの問題は、種特異的なTFRCの生物学的特性によってさらに複雑化している。なぜなら、抗体エピトープ、交差反応性、および輸送挙動は、マウスとヒトの受容体間で大幅に異なる可能性があり、ヒト特異的なシャトルを野生型齧歯類のみで試験した場合、トランスレーショナル研究における信頼性を損なうからである（Pardridge and Boado, 2012; Stocki et al., 2023）。

トランスレーショナル研究におけるニーズとしてのTFRCヒト化マウスモデル

このため、ヒト化マウスモデルはもはや単なる利便性ではなく、トランスレーショナル研究において不可欠なものとなっています。このモデルを用いることで、研究者は、ヒト特異的な抗TFRC治療薬が、生理的な発現条件下で標的受容体in vivo に結合するか、期待されるPK/PDプロファイルを再現するか、そしてマウス特有の結合パターンに起因する誤解を招くようなアーチファクトなしに、測定可能な脳内曝露を達成できるかを評価することが可能になります（Georgieva et al., 2020; Hanafy et al., 2021）。 その結果、genOway社はヒト化TFRC/CD71ノックインマウス（genO-hTFRC）を開発した。これにより、腫瘍学および血液脳関門（BBB）送達を目的としたTFRC標的治療薬のin vivo 評価が可能となり、ヒト特異的治療薬の脳内取り込みおよびPK/PD評価に有用である。 このモデルは、種特異的なTFRCの違いによって生じる根本的な課題に対処するものである。hTFRCを生理的レベルで発現させることで、より上位の種を用いた研究や臨床試験に進む前の候補物質の選定、親和性の調整、安全性のリスク低減、および実施の可否判断において、より適切な受容体環境を提供する。

血液脳関門（BBB）を越えた治療薬の機能に関する予測的評価に向けて

血液脳関門（BBB）を横断する治療評価の妥当性をさらに高めるため、ヒト化FcγRを背景とするヒト化TFRCモデル（genO-hFcγR）および、ヒト血清アルブミンも発現するヒト化FcRnを背景とするヒト化TFRCモデル（genO-hSA/hFcRn）が開発された。 その結果得られたgenO-hTFRC/hFcγRモデルは、ヒトTFRCを介したBBB輸送と併せて、抗体のFcエフェクター機能を確実に評価することを可能にし、一方、genO-hTFRC/hSA/hFcRnマウスは、脳内における半減期およびリサイクルの正確な評価を可能にする。

これらを総合すると、TFRCは血液脳関門（BBB）を通じた薬物送達において、最も有効性が実証された経路の一つとして浮上しているが、その成功は受容体の存在そのものよりも、その生物学的特性に基づいた精密な設計にかかっている。そうした観点から、ヒト化TFRCマウスは単なる検証ツールではなく、戦略的な実現手段となる。すなわち、BBBを介した輸送、全身的な薬理作用、および安全性を、ヒトにおける治療仮説と整合させるのに役立つのである。

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参考文献

Bien-Ly, N. et al. トランスフェリン受容体（TfR）の輸送経路が、TfR抗体の親和性変異体の脳内取り込みを決定する。Journal of Experimental Medicine 211, 233–244 (2014). https://doi.org/10.1084/jem.20131660

Bratti, M. et al. INA03：急性白血病治療の安全性向上を目指す、CD71を標的とする強力なトランスフェリン競合型抗体薬物複合体。Mol Cancer Ther 1; 23 (8): 1159–1175 (2024). https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-23-0548

Dufès, C., Al Robaian, M. および Somani, S. 「脳およびがん細胞への治療薬の標的送達におけるトランスフェリンおよびトランスフェリン受容体」。『Therapeutic Delivery』 4, 629–640 (2013). https://doi.org/10.4155/tde.13.21

Georgieva, J.V. et al. ヒトiPS細胞を用いた血液脳関門モデルを用いた抗体スクリーニングにより、中枢神経系（CNS）に蓄積する抗体が同定された。FASEB Journal 34, 12549–12564 (2020). DOI: 10.1096/fj.202000851R

Hanafy, A.S., Dietrich, D., Fricker, G. および Lamprecht, A. 「血液脳関門モデル：選択の根拠」。『Advanced Drug Delivery Reviews』 176, 113859 (2021). DOI: 10.1016/j.addr.2021.113859

Hersom, M. ほか. 培養脳内皮細胞単層におけるトランスフェリン受容体の発現およびトランスフェリンの血管内皮透過における役割. Molecular and Cellular Neuroscience 76, 59–67 (2016). DOI: 10.1016/j.mcn.2016.08.009

Moos, T. および Morgan, E.H. ラットにおける血液脳関門を通じた抗トランスフェリン受容体抗体（OX26）の輸送の制限。Journal of Neurochemistry 79, 119–129 (2001). DOI: 10.1046/j.1471-4159.2001.00541.x

Pardridge, W.M. および Boado, R.J. 「血液脳関門を横断する標的送達に向けたバイオ医薬品の再設計」。『Methods in Enzymology』 503, 269–292 (2012). DOI: 10.1016/B978-0-12-396962-0.00011-2

Song W. ほか. 二量体IgAによる高分子免疫グロブリン受容体のトランスサイトーシスの誘導. Proc Natl Acad Sci U S A. 4;91(1):163-6 (1994). doi: 10.1073/pnas.91.1.163

Sweeney, M.D. ほか. 血液脳関門：生理学から疾患へ、そして再び生理学へ。『Physiological Reviews』 99, 21–78 (2019). DOI: 10.1152/physrev.00050.2017

Wu, WH., Sivaneri, N., Akin, E. et al. 広範な種間反応性を有する中枢神経系送達用CD98hc標的抗体シャトル。Nat. Biomed. Eng (2026). https://doi.org/10.1038/s41551-026-01718-3

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