T細胞エンゲージャーのトランスレーショナル安全性評価：ヒト化マウスモデルの重要な役割

二重特異性抗体を含むT細胞エンゲージャー（TCE）は、CD3と腫瘍関連抗原（TAA）を同時に結合させることで、細胞傷害性T細胞を腫瘍細胞へと誘導できる強力な免疫療法の一種として注目を集めている。このメカニズムにより、MHCに依存しない強力な腫瘍殺傷が可能となり、特に血液悪性腫瘍において、複数の臨床承認につながっている（Amoozgar et al., 2025; Radtke et al., 2024）。しかし、その有効性の根底にあるメカニズムである強力なT細胞活性化は、同時に重大な安全性上のリスクも引き起こす。TCEが固形がんや次世代の多特異性フォーマットへと適用範囲を拡大し続ける中、開発の初期段階における安全性の正確な評価を確保することが不可欠となっている。

TCEの安全上の責任

TCEに関連する毒性の特徴的な点は、広範な免疫活性化によって引き起こされる急性全身性炎症反応であるサイトカイン放出症候群（CRS）の誘発である。CRSは、CD3を介したT細胞の活性化に伴う過剰なサイトカイン分泌に起因し、発熱、低血圧、低酸素症、さらには重症例では多臓器不全として現れることがある（Radtke et al., 2024）。 重要な点として、CRSはT細胞のみによって引き起こされるのではなく、骨髄系細胞や樹状細胞によって増幅されるため、毒性の根底にある免疫相互作用の複雑さが浮き彫りになっている（Godbersen-Palmer et al., 2020）。CRSに加え、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）も、血液脳関門の破壊やサイトカインによる神経炎症に関連する、もう一つの主要な安全性上の懸念事項である。 感染症、血球減少症、オンターゲット・オフ腫瘍毒性を含むその他の有害事象は、T細胞療法（TCE）の臨床開発をさらに複雑にしている（Géraud et al., 2024）。これらのリスクは総合的に見て、免疫介在性毒性の程度とメカニズムの両方を捉えることができる予測的な前臨床システムの必要性を浮き彫りにしている。

TCEの安全性評価における従来の非臨床モデルの限界

こうしたニーズがあるにもかかわらず、従来の非臨床モデルは依然としてTCEの評価には不向きである。CD3の構造や機能には種特異的な違いがあり、それにより抗体の交差反応性が制限され、ヒトT細胞の活性化を正確にモデル化することができないため、野生型マウスはヒトのCD3を標的とする治療法の試験には本質的に不向きである。その結果、これらのモデルではサイトカイン放出などの重要な薬理学的プロセスを再現できず、安全性および有効性に関する誤った評価結果につながってしまう。 さらに、一般的に使用されているPBMC再構成モデルには、治療窓を狭める異種移植片対宿主病（GvHD）、マウス組織に対する異種T細胞応答によって引き起こされる非生理的な免疫活性化（これが全身性の抗原非依存性サイトカイン放出につながる）、ヒト骨髄系細胞の欠如、およびドナーの特性に依存する変動性など、さらなる制限が伴います。これらの要因は、薬剤固有の効果を不明瞭にする可能性があります。 これらの制限は、トランスレーショナル・パイプラインにおける重大なギャップ、すなわち、機能的な免疫環境の中でヒトのCD3の生物学的特性を忠実に再現するモデルが存在しないことを浮き彫りにしている。

こうした課題に対処するため、ヒト免疫系（HIS）を備えたマウスモデルや、ヒト化遺伝子を導入したノックインモデルは、T細胞療法（TCE）の前臨床評価において不可欠なツールとなっている。これらのモデルは、ヒトCD3、場合によってはその他のヒト免疫標的との相互作用を可能にすることで、T細胞の活性化、サイトカイン放出、および用量依存性毒性のメカニズム解明を可能にする。 特に、これらのモデルは、有効性とサイトカインに起因する毒性を同時に評価できることが実証されており、それによって治療指数（therapeutic index）に関するより統合的な見解を提供している（Yang et al., 2023）。しかし、これらのシステムの予測価値は、ヒト化の程度および生理的な免疫相互作用、特にCRSに寄与する骨髄系細胞群が関与する相互作用がどの程度維持されているかに大きく依存している。

メカニズムに基づく予測的なTCE安全性評価のためのgenOwayモデル

TCEの開発には、強力な免疫活性化と許容可能な安全性プロファイルとの間の慎重なバランスが求められます。CD3の結合が有効性と毒性の両方で中心的な役割を果たしていることを踏まえると、前臨床モデルは、ヒトのT細胞の生物学的特性および有害事象を引き起こす下流の免疫カスケードを正確に再現しなければなりません。 こうした背景から、genOway社は、従来のシステムのトランスレーショナルな限界を克服するために特別に設計されたマウスモデルのポートフォリオを開発しました。genO-panhCD3モデルは、生理的な制御下でヒト化CD3複合体（ε、γ、δ）を発現させることで、TCEの安全性評価における基盤となっています。 これにより、内因性のT細胞の分化が可能となり、本来のCD3/TCRシグナル伝達が維持され、用量依存的なT細胞活性化およびサイトカイン放出が促進される。その結果in vivo リスクを評価するための堅牢なプラットフォームが提供されin vivo 新規TCEのリスクランク付けが可能となる（Mhyre et al., AACR 2026）。 このモデルを補完するものとして、genO-panhCD3/hCD28およびgenO-panhCD3/hCD137(4-1BB) モデルにより、共刺激シグナルを組み込んだ次世代 TCE の評価が可能となる。こうした共刺激シグナルは、安全性プロファイルを調整しつつ有効性を高めるために、ますます多く利用されている。 これらのデュアルヒト化モデルは、シグナル1（CD3）とシグナル2（CD28）の協調的な伝達を再現しており、T細胞の活性化ダイナミクスとサイトカイン応答の両方をより正確に評価することを可能にする（Sônego et al., AACR 2024,Martin-Jeantet et al., SITC 2022）。

受容体のヒト化に加え、ヒト免疫系（HIS）を統合したモデルは、複雑な安全性メカニズムに関するさらなる知見をもたらします。 ヒトCD34⁺造血幹細胞を用いて再構成されたgenO-BRGSF-HISモデルは、機能的なヒトリンパ系および骨髄系コンパートメントを形成します。この特徴は、T細胞および非T細胞集団によって駆動される免疫間の相互作用やサイトカイン増幅の研究を可能にするため、CRSのモデル化において特に重要です（Martin et al, 2024）。

genOway社が開発したようなプラットフォームは、精密な遺伝子ヒト化と機能的な免疫再構築を組み合わせることで、TCEの安全性に関するより予測性の高い評価を可能にし、ひいてはより安全で効果的な免疫療法の開発を加速させます。

参考文献

• Amoozgar, B. ほか (2025). 「分子レベルの精度から臨床実践へ：血液悪性腫瘍における二重特異性および三重特異性抗体の包括的総説」。『International Journal of Molecular Sciences』, 26(11), 5319. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms26115319.
• Géraud, A. et al. (2024). 抗がん免疫療法としてのT細胞エンゲージャーによって誘発される反応および有害事象：包括的レビュー. European Journal of Cancer, 205, 114075. DOI: 10.1016/j.ejca.2024.114075
• Godbersen-Palmer, C. et al. (2020). 免疫能を有するマウスにおいて、二重特異性T細胞リダイレクトタンパク質によって誘発される毒性は、T細胞および骨髄系細胞の両方によって媒介される。Journal of Immunology, 204(11), 2973–2983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1901401.
• Martin et al. (2024). ヒト化BRGSF-HIS前臨床モデルにおいて、骨髄系細胞および樹状細胞が治療薬誘発性サイトカイン放出症候群の症状を増強する。『Frontiers in Immunology』, 15:1357716. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1357716.
• Radtke, K.K. et al. (2024). T細胞を標的とする二重特異性抗体によるサイトカイン放出症候群の臨床薬理学：最新の知見と創薬戦略. Clinical Cancer Research, 31(2), 245–257. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-2247.
• Yang, J. et al. (2023). ヒト化マウスモデルにおける二重特異性T細胞エンゲージャー治療薬の治療効果と毒性の同時評価. FASEB Journal, 37(6), e22995. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.202300040R.