マウスモデルにおける治療用抗体のトランスレーショナル評価に向けた、FcγR生物学における種間ギャップの解消

Van Dammeら、 抗体モデリングの進展に向けたFcγ受容体の種間細胞マッピングおよびヒト化、『Science Immunology』、2026年

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治療用抗体は、Fcγ受容体（FcγR）およびFcRnと結合するためにFcドメインに依存しており、これがエフェクター機能、組織分布、^{および半減期を}決定づけている1-3。 しかし、マウスおよびマカクザルのFcγRレパートリーは、遺伝子構成、親和性の階層、細胞種ごとの発現^{、および多型において、}ヒトのそれとは著しく異なる2^,4,5。その結果、従来のマウスおよび非ヒト霊長類（NHP）モデルでは、ヒトにおけるFcγRを介した有効性や安全性を予測できないことが多々ある。

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抗体のランク付けと最適化における主要な推進要因としてのFc

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多くのIgGベースの治療薬において、有効性は活性化型および抑制型のFcγR間のバランスによって決定され、これが免疫応答の強さと方向性を左右する一方、FcRnはIgGのリサイクルと血清^{中半減期を}調節することで抗体の持続性を制御している1^,3,6,7。 しかし、糖鎖構造の変化や人工的な変異といったわずかなFcの改変でさえ、これらの受容体との相互作用を著しく乱し、^{治療薬開発に}大きな課題をもたらす可能性がある^{¹、³、⁵、⁶}。こうしたわずかな改変は、エフェクター機能を予測不能に増強または減弱させたり、ADCCやADCPなどのメカニズムに必要なFcγRとの結合を低下させたり、あるいは逆にFcγRIIbのような抑制性受容体への結合を増強させたりして、治療効果を変化させる可能性がある。 また、FcRnへの親和性の変化を通じて、クリアランス率に影響を与える可能性もある。これらのメカニズムを理解することは、投与量の選定や安全性評価において不可欠である。したがって、抗体を確実に評価するためには、ヒトのFcγRおよびFcRnの生物学的特性を再現したマウスモデルに依存する必要がある。

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従来のマウスおよび非ヒト霊長類（NHP）モデルの限界

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最近の種間比較解析によると、ヒト、マカクザル、マウスでは、免疫組織と非免疫組織におけるFcγRおよびFcRnの発現に著しい違いが見られ、受容体の多様性、サイトカイン応答性、および転写^調節において不一致が認められる10。 また、マウスはヒトの主要な受容体（FcγRIIA、FcγRIIIBなど）を欠いており、^{骨髄系細胞およびB細胞における}FcγRIII/FcγRIIBの分布も異なることが示^{されている2,4}。 NHP は IgG サブクラスの点ではヒトにより近いですが、FcγRIIIB の欠如や多型など、FcγR の発現において依然として重要な違いが見られ、その使用はコストや倫理的な^考慮事項によって制約されています5^,8。種特異的な FcRn の生物学的特性は、IgG のリサイクルや PK/PD^{の換算にも}さらに影響を及ぼします^7-9。 これらの相違点を総合すると、マウスおよびNHPモデルがヒトのFc依存性免疫機能を頻繁に誤って予測してしまう理由が説明できる。

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トランスレーショナル・ギャップを克服するための現在の戦略

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これらの課題に対処するため、研究者らは当初、FcγRレポーター細胞株や初代培養NK細胞、単球、マクロファージといったヒト細胞を用いたFcγRアッセイに依存し、FcγR依存性機能（ADCC、ADCP、サイトカイン放出）を定^{量化してきた3,6}。これらのin vitroアッセイは、受容体特異的活性を解明するために不可欠であるが、生体内のIgG分布やFcRnによって調節されるIgGのリサイクルを捉えることはできない。 これと並行して、薬物動態（PK）予測の精度を高めるため、ヒトFcRnトランスジェニックマウスが開発されてきた。これらのモデルは、ヒトのIgGリサイクルや血清^{中での持続性を}より正確に再現しているものの^⁸、依然としてマウス由来のFcγRを含んでいるため、抗体のFc依存性の有効性や安全性を予測する上での利用には限界がある。このことが、FcγRレパートリー全体がヒト化されたマウスの開発を促進しており、理想的にはヒトFcRnとの組み合わせが望まれている。

FcγRの発現における種間差という問題を解決するため、genOway社は、完全な機能を有するヒト化受容体（FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、 FcγRIIIA、FcγRIIIB、および後者についてはhFcRn）をヒトと同様の発現パターンで発現させる2つの新しいマウスモデル「genO-hFcγR」および「genO-hFcγR/hFcRn」を開発した。 ヒトの生物学的特性を忠実に再現するため、受容体はヒトのプロモーターの制御下で発現を維持し、マウス由来の対応する受容体はノックアウトされた。これらのモデルは、Van Dammeらによる最近の研究（『Science Immunology』）で詳細に解析されており、同研究では、これらのマウスがヒトと同様の受容体の多様性、細胞型ごとの発現、およびサイトカインによる調節を再現し、^{Fc改変抗体の生} in vivo 正確なin vivo 可能にすることが示^された10。 これらの特徴により、これらのモデルは、感染、B細胞枯渇、NK細胞エンゲージャー活性、FcγRIIA依存性アナフィラキシーにおいて、Fcデッド、野生型、およびFcエンハンスト変異体を区別できるほか（図1）、薬物動態（PK）^{プロファイルの}モデリングも可能^である10。このような知見は、ヒトのFcγRおよびFcRnの生物学的特性を再現するモデルのみが、臨床試験に入る前の治療用抗体のトランスレーショナルなランク付けと最適化を可能にすることを示している。

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参考文献

1. Nimmerjahn F, Ravetch JV. 免疫応答の調節因子としてのFcγ受容体.Nat Rev Immunol. 2008;8(1):34–47.https://doi.org/10.1038/nri2206
2. Bruhns P. マウスおよびヒトのIgG受容体の特性と疾患モデルへの寄与。Blood. 2012;119(24):5640–5649.https://doi.org/10.1182/blood-2012-01-380121
3. Bournazos, S., Gupta, A. & Ravetch, J.V. 抗体依存性増強におけるIgG Fc受容体の役割。Nat Rev Immunol20, 633–643 (2020).https://doi.org/10.1038/s41577-020-00410-0
4. Bruhns P, Jönsson F. マウスおよびヒトのFcRのエフェクター機能。Immunol Rev. 2015;268(1):25–51.https://doi.org/10.1111/imr.12350
5. Lux A, Yu X、Scanlan CN、Nimmerjahn F、「ヒトFcγRへのIgG結合に対する免疫複合体のサイズおよびグリコシル化の影響」、The Journal of Immunology 2013、 190 (8)、4315–4323、https://doi.org/10.4049/jimmunol.1200501
6. Wang X、Mathieu M、Brezski RJ. 抗体のエフェクター機能を調節するためのIgG Fc領域の改変。Protein Cell. 2018;9(1):63–73.https://doi.org/10.1007/s13238-017-0473-8
7. Roopenian DC, Akilesh S. FcRn：新生児Fc受容体の成熟。Nat Rev Immunol. 2007;7(9):715–725.https://doi.org/10.1038/nri2155
8. Smith P、DiLillo DJ、Bournazos S、 Li F、Ravetch JV、「ヒトFcγ受容体の構造的および機能的多様性を再現するマウスモデル」、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012; 109 (16) 6181-6186,https://doi.org/10.1073/pnas.1203954109
9. Beutier H、Gillis CM、Iannascoli B、他。IgGサブクラスはマウスのアナフィラキシーの経路を決定する。J Allergy Clin Immunol. 2017年1月;139(1):269-280.e7. doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.028.
10. Van Damme KFA 他. 抗体モデリングの進展に向けたFcγ受容体の種間細胞マッピングおよびヒト化.Sci. Immunol.11, eady7328 (2026). DOI:10.1126/sciimmunol.ady7328